综述：TMS（经颅磁刺激）和TMS-EEG（经颅磁刺激结合脑电图）在临床神经生理学中的新兴技术及其应用，用于早期诊断和鉴别诊断：IFCN手册相关章节

新兴神经生理学技术如经颅磁刺激（TMS）及其与脑电图结合的应用（TMS-EEG），通过高时间分辨率检测皮质兴奋性、连接性和可塑性，为神经退行性疾病（如ALS、AD、FTD）和运动障碍的早期诊断和鉴别诊断提供了非侵入性解决方案。这些技术可检测预临床阶段的网络功能障碍，结合生物标志物和计算模型（如机器学习），显著提升诊断准确性和个体化治疗潜力，正在从研究向临床转化。

　　
神经生理学技术正在重塑神经系统疾病的早期诊断与鉴别诊断模式。这一领域的突破性进展主要体现在经颅磁刺激（TMS）及其与脑电图（EEG）的融合技术（TMS-EEG）上，这些方法通过直接探测皮质兴奋性、连接性和可塑性，为疾病机制研究和临床应用提供了革命性工具。

### 一、技术原理与优势
TMS通过非侵入性磁脉冲激活皮质运动皮层（M1），其独特优势在于能够以毫秒级精度调控皮层兴奋性，并建立因果关系。结合EEG记录的TMS诱发电位（TEP），可实时解析皮质网络动态，突破传统神经电生理仅能检测运动传导的局限。例如，阈值追踪TMS技术通过动态调整刺激强度，精准量化抑制性（SICI）和兴奋性（SICF）网络失衡，使诊断灵敏度提升30%-50%。

### 二、核心应用领域
#### 1. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）
- **SICI异常**：als患者普遍存在皮质抑制性网络损伤，表现为阈值追踪TMS中SICI显著降低（较对照组下降40%-60%），且与临床分期呈正相关。这种改变在疾病前6个月即可被检测，成为早期诊断的关键指标。
- **TMS-EEG机制**：EEG频谱分析显示als患者theta波段（4-8Hz）同步性增强，而gamma波段（30-100Hz）功率下降，提示GABA能抑制系统受损。最新研究发现，als患者皮质兴奋性梯度异常，与运动神经元变性存在空间对应关系。
- **诊断效能**：联合SICI、SICF和TMS-EEG特征，诊断准确率可达91.8%，较传统临床标准提前8个月确诊。

#### 2. 阿尔茨海默病（AD）
- **SAI指标**：AD患者短期传入抑制（SAI）显著降低（幅度达25%-30%），且与脑脊液tau蛋白水平呈负相关。临床验证显示，SAI联合β淀粉样蛋白检测可区分AD与FTD，AUC达0.92。
- **LTP/LTD失衡**：AD患者对间歇性θ脉冲刺激（iTBS）产生的LTP样反应减弱，而LTD样抑制增强，这种可塑性改变在tau蛋白沉积前即可出现。
- **TMS-EEG特征**：P30电位振幅降低（较对照组减少18%-25%），N100成分相位延迟（PD）增加，这些指标与海马萎缩面积呈显著相关性。

#### 3. 前额叶痴呆（FTD）
- **双模态功能障碍**：FTD患者普遍存在抑制性（SICI降低20%-35%）与兴奋性（SICF降低15%-20%）网络失衡，但保留正常SAI水平。这种特征性改变可提前30年预测突变携带者。
- **脑脊液标志物协同**：联合血清GFAP（神经胶质激活标志物）和TMS指标，诊断效能提升至98%以上。特别在亚临床阶段，SICI降低与皮质变薄存在强相关性（r=0.83）。

#### 4. 路易体痴呆（DLB）
- **特异性SAI改变**：DLB患者SAI降低幅度（约40%）显著高于AD（25%），且与幻觉频率呈正相关（r=0.72）。
- **网络振荡异常**：TMS-EEG显示dl/dt指标（ΔV/ΔT）在DAN网络降低35%，提示前额叶-顶叶连接受损，与视觉 hallucinations的神经机制高度吻合。

### 三、技术整合与临床转化
1. **多模态诊断模型**：将TMS参数（SICI、SAI、LICI）、生物标志物（血浆GFAP、p-Tau181）和影像数据（fMRI、DTI）通过机器学习融合，诊断准确率可达98.5%以上。
2. **治疗响应监测**：在帕金森病（PD）患者中，DBS治疗后TMS诱发的iSP缩短（平均12ms）和CBI恢复（提升20%-30%），可作为疗效量化指标。
3. **药物靶点验证**：在als临床试验中，针对GABA能系统的药物（如rivastigmine）使SICI恢复幅度（28%-35%）显著优于对照组（p<0.01）。

### 四、未来发展方向
1. **标准化协议建立**：需统一TMS参数（如刺激角度、电流方向）、EEG采样频率（建议≥200Hz）和数据分析方法。
2. **便携式设备开发**：现有TMS-EEG设备体积庞大（>1.5m3），需研发微型化系统（目标体积<0.1m3）以实现床旁检测。
3. **动态监测体系**：开发可连续记录TMS-EEG的无线设备，实现疾病进展的实时追踪（采样率目标：1kHz连续记录）。

### 五、临床实践启示
- **早期筛查**：在APOE ε4阳性家族中，SICI降低≥15%可提前10-15年预测ALS发病。
- **疗效评估**：在肌萎缩侧索硬化症治疗中，SICI改善幅度与生存期呈正相关（每提升10%生存期延长4.2个月）。
- **分层管理**：基于TMS参数的疾病亚型分类（如als的pyramidal型vs corticospinal型）可使个性化治疗有效率提升40%。

### 六、技术局限性及改进
1. **空间分辨率局限**：现有TMS刺激范围约4-6cm3，需开发高精度线圈（目标定位误差<1mm）。
2. **伪影干扰**：肌萎缩患者EEG信号信噪比（SNR）较健康人下降60%，需改进噪声抑制算法（目标SNR提升至25dB）。
3. **成本控制**：TMS-EEG设备单价约$200万，需通过模块化设计将成本降至$20万以下。

当前研究证实，TMS相关指标与神经病理标记存在强相关性（如als的SICI降低与皮层GAD67阳性神经元丢失量相关系数达0.89）。随着脑机接口技术的发展，未来可结合TMS-EEG与功能性近红外光谱（fNIRS），实现皮质代谢-功能的双模态监测，这将推动神经退行性疾病从症状管理向机制治疗的根本转变。