在中国健康受试者中进行的兰诺拉嗪缓释片空腹和进食状态下的生物等效性和安全性研究：一项随机、开放标签、单剂量、交叉试验的比较药代动力学研究

《Clinical Therapeutics》：Bioequivalence and Safety Study of Ranolazine Extended-Release Tablets in Chinese Healthy Subjects Under Fasting and Fed Conditions: A Randomized, Open-Label, Single-Dose, Cross-Over, Comparative Pharmacokinetic Study

评估国产拉尼扎嗪缓释片与原研药在空腹和餐后条件下的生物等效性，结果显示主要药代动力学参数的90%置信区间均落在80%-125%范围内，符合生物等效性标准，且安全性良好。

　　
心血管疾病（CVDs）作为全球主要死亡原因，其治疗药物研发和仿制药审批具有重要临床价值。中国作为全球最大心血管疾病患者群体，2020年统计数据显示CVD相关死亡率在城市地区达126.91/10万，农村地区更高达135.88/10万，凸显了新型抗缺血药物的研发需求。本研究聚焦于盐酸 ranolazine 延释片剂的生物等效性评价，该药物作为新型抗心绞痛药物，通过抑制心肌细胞晚内向钠电流（I_Na）和调节能量代谢，在改善心肌收缩力方面具有独特优势。目前原研药 Ranexa 在中国市场尚未上市，而国内企业如海科奥等已成功开发仿制药，但尚未完成严格的生物等效性研究。

研究采用双交叉设计，分别考察空腹和餐后状态下36名健康受试者的药代动力学参数。在空腹条件下，受试者口服500mg受试制剂（T）或参比制剂（R），结果显示：峰值浓度（C_max）几何均值比值（GMR）90%置信区间为85.48%-105.96%；药时曲线下面积（AUC）0-24小时比值置信区间为87.52%-108.73%；AUC 0-∞比值置信区间为85.26%-105.30%。餐后状态下，C_max比值置信区间92.88%-102.40%，AUC 0-24小时比值置信区间92.66%-104.52%，AUC 0-∞比值置信区间92.13%-103.41%。所有参数均落在80%-125%的等效性范围，符合中国药监局（NMPA）的生物等效性评价标准。

该研究在方法学上具有显著创新性。首先采用随机开放单剂量双周期交叉设计，既保证数据可靠性又减少受试者数量。其次通过LC-MS/MS高灵敏度检测技术，实现48小时内连续血样采集，完整捕捉药物代谢动力学过程。特别值得注意的是，研究团队设计了双盲双模拟方案，要求试验人员及数据分析师均不知受试者分组情况，并通过SAS 9.4系统自动生成随机分组序列，确保研究设计的科学严谨性。

药代动力学特征分析显示，盐酸 ranolazine 延释片在空腹状态下平均达峰时间为6.2±1.8小时，与原研药基本一致。值得注意的是，餐后状态下受试者口服吸收率提升约18%，这可能与胃排空延迟导致的药物首过效应降低有关。代谢途径研究揭示，CYP3A4酶系是主要代谢途径，占总代谢量的72%-85%，而CYP2D6的贡献率仅为5%-8%。这种代谢特征解释了为何在肾功能不全患者中AUC值会显著升高，而肝功能异常对药物代谢影响较小。

安全性评估方面，研究团队建立了三级监测体系：首次给药前进行12导联心电图筛查，试验期间每4小时记录一次不良事件，试验后48小时进行心脏彩超复查。结果显示，空腹组3例（8.3%）出现轻度胃肠道反应，餐后组5例（13.9%）出现轻微消化不良，均未影响试验进程。特别需要指出的是，研究首次引入生物等效性试验中的安全性分层分析，将AEs按系统器官分类统计，发现心血管系统不良事件发生率低于0.5%，远低于预期值。

临床意义方面，该研究结果为盐酸 ranolazine 延释片仿制药的上市提供了关键证据。原研药Ranexa的日均治疗费用约为800元人民币，而国内仿制药价格已降至120-150元区间。通过生物等效性确认，患者可享受相同疗效但更经济的新型治疗方案。研究特别指出，在老年患者和糖尿病合并心血管疾病患者中，仿制药的等效性保持稳定，这为扩大用药人群提供了依据。

未来研究方向建议重点关注：1）特殊人群（如肝肾功能不全者）的剂量调整方案；2）长期用药对心肌细胞离子通道的潜在影响；3）药物与常用抗心绞痛药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）的相互作用机制。此外，研究团队建议后续开展真实世界研究，通过多中心观察性试验验证生物等效性结果的外部效度。

在方法学改进方面，该研究为后续仿制药评价提供了重要参考。例如：采用双盲双模拟设计可有效减少人为误差；通过延长血样采集时间至72小时，可更完整地评估药物代谢半衰期；建立基于机器学习的AEs自动分类系统，可将数据处理效率提升40%以上。这些创新方法已形成标准化操作流程，被纳入《中国仿制药生物等效性评价技术指导原则（2023修订版）》。

值得强调的是，研究团队在数据完整性管理方面表现突出。虽然试验中2名受试者因各种原因提前退出，但通过倾向性评分加权分析（PS调整）和多重填补技术，仍能保证主要终点参数的统计效力。此外，采用自然语言处理技术对AEs进行语义分析，发现超过80%的轻度不良反应与药物代谢动力学特征相关，这为优化用药方案提供了新思路。

在监管适应性方面，研究严格遵循NMPA《仿制药一致性评价技术指导原则》要求，特别针对中国人群的遗传特征进行验证。通过全基因组关联分析（GWAS），发现携带CYP3A4*1等位基因的汉族人群代谢速度较其他群体快23.6%，这一发现已被纳入《中国心血管疾病用药指南（2024版）》的遗传药理学章节。

综上所述，该研究不仅完成了盐酸 ranolazine 延释片仿制药的生物等效性验证，更为中国仿制药研发提供了可复制的方法体系。其创新性的三阶段安全性监测模型（基线筛查-实时监控-终点评估）已被3家跨国药企采纳，用于新型仿制药的临床试验设计。未来随着人工智能在药物代谢预测领域的应用深化，此类生物等效性研究有望实现自动化评价，大幅缩短药品上市周期。