综述：打破障碍：细胞外囊泡在脑转移诊断和治疗中的双重作用

《Crop Design》：Breaking Barriers: Extracellular Vesicles as Dual-Agents in Diagnosing and Treating Brain Metastasis

脑转移癌诊疗面临挑战，外泌体作为双功能纳米载体，兼具非侵入性诊断和靶向治疗优势，通过血脑屏障递送药物并减少毒性，为临床提供新策略。

　　

罗琳|博雅鹏

中山大学第八附属医院骨科，中国深圳市518033

摘要

脑转移是癌症治疗中的一个重大障碍，其特征是诊断延迟和治疗选择有限。细胞外囊泡（EVs）是一种由几乎所有细胞类型分泌的纳米级脂质双层包裹的颗粒，它们具有双重功能，有可能彻底改变诊断和治疗方法。由于EVs能够穿越血脑屏障并在体液中循环，因此它们可作为肿瘤源性生物标志物的非侵入性储存库，为早期和准确诊断提供新的途径。同时，EV工程的进步使得它们能够被用作靶向治疗载体，将化疗药物、核酸或免疫调节剂直接输送到脑转移病灶。通过功能化处理，使其具有脑靶向性，进一步提高了特异性，减少了全身毒性，并提升了治疗精度。本文系统探讨了EVs在脑转移进展中的机制作用，并强调了它们作为诊断工具和治疗纳米载体的变革潜力，打破了当前脑转移临床管理的障碍。

部分摘录

脑转移：发病机制和临床挑战

脑转移是由原发肿瘤中的恶性细胞通过血液或淋巴系统扩散到大脑并形成继发性病灶引起的（Zhou等人，2023年）。这种全身性恶性肿瘤的严重并发症大约发生在20%的癌症患者中，其中原发肿瘤最常见于肺部（20-56%）、乳腺（5-20%）、黑色素瘤（7-16%）和胃肠道（4-6%）（Achrol等人，2019年）。

细胞外囊泡：生物发生、功能、致癌作用及治疗应用

近年来，EVs已成为细胞间通讯的关键介质，并在癌症诊断和治疗领域展现出巨大潜力。根据2023年《细胞外囊泡研究最低信息指南》（MISEV2023），EVs被定义为由细胞释放的脂质双层包裹的颗粒，不具备复制能力（Welsh等人，2024年）。传统上，根据其生物发生过程，EVs被分为外泌体（30-150纳米）和微囊泡（100-1000纳米）。

EVs在脑转移进展中的细胞间通讯作用

EVs在脑转移进展过程中起着关键作用，通过运输生物活性分子（如蛋白质、核酸和脂质）来协调肿瘤细胞与其周围微环境之间的复杂信号网络。这些囊泡影响诸如血脑屏障破坏、免疫调节、细胞外基质重塑和转移微环境形成等关键过程。

新兴EV检测技术在脑转移诊断中的应用

EVs作为液体活检的有希望的生物标志物，为动态监测疾病进展提供了一种非侵入性方法。在脑转移的情况下，液体活检具有独特优势，因为它可以在无需进行有风险的颅内操作的情况下进行纵向分子分析。例如，血浆EVs中STAT3活性降低和PD-L1表达增加已被证明可以用于识别脑转移的黑色素瘤患者（Rigg等人，2023年）。

EVs作为脑转移治疗的药物输送载体

EVs是一种有前景的药物输送载体，能够穿越血脑屏障，将小分子药物、蛋白质和核酸等多种治疗物质直接输送到脑转移部位。目前的EV工程策略包括：

EVs临床应用的挑战与未来方向

然而，EVs的临床应用仍面临诸多挑战。EVs的生物发生过程具有内在复杂性，导致其大小、密度和成分存在显著差异，这影响了其的一致性分离。传统的分离方法（主要是差速离心）常常会同时分离出脂质聚集体和其他非囊泡颗粒，从而导致产量和纯度较低（Doyle和Wang，2019年；Kalluri和LeBleu，2020年）。虽然通常会结合密度梯度分离技术

结论与展望

作为肿瘤微环境中的重要信息载体，EVs通过多种促进肿瘤发展的机制在脑转移的发病机制中发挥核心作用。通过转移功能性 cargo（如ncRNAs和蛋白质），EVs促进了上皮间质转化（EMT），促进了肿瘤细胞的迁移和侵袭，并将远处的微环境重塑为有利于转移的微环境。

值得注意的是，区分脑转移和原发性脑肿瘤的研究仍处于起步阶段，但这一领域的发展前景广阔。

伦理批准

不适用。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82403821）、福田医疗研究项目（FTWS2025013）以及中山大学第八附属医院的启动资金支持（GCCRCYJ071）。

CRediT作者贡献声明

R.L.：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化；B.P.：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化、项目管理、监督及资金申请。所有作者均审阅并批准了最终发表的手稿。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢北京天坛医院（首都医科大学）的李京宇医生、上海医药卫生大学的李伟医生、中山大学第八附属医院的陈彦明教授、黄辉教授和王鹏教授提供的宝贵建议和帮助。图表使用BioRender.com制作。

罗琳，药学学士，是中山大学的硕士研究生。她的主要研究方向是细胞外囊泡在肺癌脑转移中的作用。