《Crop Design》：The Evolving Landscape of Antibody-Based Cancer Therapies: From Monospecific to Multi-Specific and Beyond
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抗体疗法通过结构创新（如多特异性抗体、ADC、RAC）增强肿瘤靶向与免疫协同效应，克服耐药性并推动个性化医疗发展。
Okpasuo Juliet Onyekachi|Olamide Olaoba|Patrick Bokolo|Aloysius Aleke|Ayobami Dare|Temitope Adelusi|Christa Jackson
密苏里大学医学院分子微生物学与免疫学系，哥伦比亚，MO 65212
摘要
自从三十年前第一种单克隆抗体（mAb）被批准用于癌症治疗以来，基于抗体的癌症治疗领域发生了巨大变化。重组DNA和分子工程的进步将单特异性mAb转变为多特异性和多模式结构，彻底改变了肿瘤学。与传统mAb不同，下一代抗体（包括双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和放射性核素-抗体偶联物（RAC））能够同时靶向肿瘤相关抗原（TAAs）、免疫调节受体和免疫细胞，并传递细胞毒性载荷。这些结构增强了特异性、肿瘤穿透能力和治疗效果，同时减少了脱靶毒性。多特异性抗体设计用于结合多种抗原或不同表位，利用IgG样格式实现稳定性，而非IgG样格式则有助于快速清除和改善组织穿透性。ADC和RAC能将强效化疗或放疗剂直接输送到肿瘤细胞，具有双重治疗-诊断潜力，并且比传统治疗方法具有更低的系统毒性。本文综述了这些先进抗体形式的结构多样性、作用机制、治疗靶点及其在多种癌症中的应用，强调了多模式方法如何克服耐药性并增强与针对先天性和适应性免疫细胞及分子的免疫疗法的协同作用，符合个性化医疗的理念。通过结合前沿分子工程与临床见解，本文突出了基于抗体的疗法在重塑癌症治疗和改善患者预后方面的变革潜力。
引言
随着免疫疗法在癌症治疗中的最新进展，抗体现在被视为癌症治疗的核心策略之一，与手术、放疗和化疗并列。最早的抗体作为治疗剂的应用可以追溯到1890年Behring和Shibasaburo使用鼠模型研究白喉的研究（Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunit?t und der Tetanus-Immunit?t bei Thieren 1890）。1900年，Paul Erhlich推测抗体具有多个结合微生物的位点，使其能够作为“魔法子弹”靶向特定抗原（Schwartz, 2004）。1973年Schwaber开发出人鼠杂交细胞系（Schwaber & Cohen, 1973），随后Kohler和Milstein在1975年提出了杂交瘤技术（K?hler & Milstein, 1975），这使得大规模纯化抗体成为可能，为开发治疗性单克隆抗体（mAb）奠定了基础。1980年，首次在淋巴瘤患者身上进行了使用鼠源mAb的临床试验（Nadler et al., 1980）。然而，这些鼠源mAb在人体内具有免疫原性，限制了其临床应用（Zahavi & Weiner, 2020）。蛋白质和分子修饰技术的进步促进了嵌合抗体（-ximab）、人源化抗体（-zumab）和人源治疗性抗体（-umab）的发展，这些抗体具有更高的靶点亲和力和特异性，同时降低了免疫原性（Rodríguez-Nava et al., 2023a）。1997年11月，针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）B细胞上表达的CD20抗原的人鼠嵌合IgG1抗体利妥昔单抗（rituximab）成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于癌症治疗的mAb（Dillman, 1997）。此后，各种工程和分子技术的进步提高了抗体（包括mAb）在对抗各种癌症中的使用效果（图1）。最近，重组DNA和分子工程技术的广泛应用使得治疗性抗体能够实现多模式功能（整合多种治疗方式，如免疫疗法、化疗和/或放疗）。与单特异性治疗性抗体不同，最新的治疗性抗体被设计为多特异性结构（能够结合多种不同抗原的抗体），以增强对肿瘤相关抗原、免疫调节受体的靶向效果，促进免疫细胞与肿瘤抗原的交联，并向肿瘤细胞传递细胞毒性载荷，从而实现更全面的抗肿瘤作用。本文讨论了抗体及其片段的结构、作用机制和临床应用，全面概述了基于抗体的癌症免疫疗法及其改变癌症治疗的潜力。
ADC – 抗体-药物偶联物，RAC – 放射性核素-抗体-药物偶联物，BsABs – 双特异性抗体
部分摘录
治疗性癌症抗体的结构演变
治疗性抗体在临床应用中的增长直接与其结构改良和功能提升有关。抗体是B细胞受体的分泌形式，属于免疫球蛋白超家族中的Y形糖蛋白，由三个大小相等的灵活部分组成，这些部分决定了抗体的功能（图2）。“Y”形的茎部是Fc区域，由含有两个恒定结构域的重链构成。“Y”形的两个臂称为Fab
挑战与建议
基于抗体的疗法从根本上重塑了癌症治疗方式，显著扩展了管理各种恶性肿瘤的选择。尽管在靶向肿瘤相关抗原、调节免疫检查点以及传递细胞毒性剂方面取得了显著进展，但仍存在一些持续性的挑战，包括肿瘤异质性、耐药机制、潜在的毒性和生产可扩展性的复杂性。
未引用的参考文献
(Ellis and Hicklin, 2008, Hou et al., 2025, Keizer et al., 2010, Shuptrine et al., 2012)
CRediT作者贡献声明
概念构思：O.J.O.和O.T.O.；原始草稿撰写：O.J.O.、O.T.O.、P.B.、A.S.A.和A.D.；审稿和编辑：O.J.O.、C.D.J.和T.I.A.；所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
利益冲突声明
所有作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者衷心感谢Charlene Emerson（博士）、Carrina Appling和Chiswili Chabu（博士）对手稿的细致校对。
