《Current Opinion in Biomedical Engineering》：Mechanobiological Modulation of Extracellular Vesicle Function and Transport Dynamics in Cancer Progression
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本文综述了外泌体（EVs）与细胞外基质（ECM）的相互作用机制，探讨EVs通过机械信号调控ECM重塑及肿瘤转移的生物学过程，为开发基于外泌体的诊断和治疗策略提供新视角。
Raheel Ahmad|Sahbra Eldosougi|Shannon L. Stott
克兰茨-家族癌症研究中心，马萨诸塞州总医院，波士顿，MA 02114，美国
摘要
细胞外囊泡（EVs）是由细胞分泌到细胞外空间的膜结合颗粒。EVs被认为是细胞间通信的纳米运输工具，尤其是在肿瘤微环境中。在癌症中，EVs通过调节信号级联、重塑细胞外基质（ECM）以及促进侵袭性细胞行为来参与疾病进展。最近的证据强调了ECM的机械信号在调节EV生物发生、分子负载和下游功能效应中的核心作用。阐明这些机械生物学过程对于开发基于EV的诊断和机械疗法至关重要。本综述整合了关于EVs和ECM生物力学的新概念，以揭示它们之间的相互调节及其对癌症进展的集体影响。通过将EVs的运输动态与ECM的力学特性以及跨膜调节因子（如AQP1）联系起来，本文说明了机械信号和渗透梯度如何控制EVs在复杂的肿瘤基质中的变形、迁移和逃逸。
引言
细胞外囊泡（EVs）是由多种细胞类型（包括癌细胞）分泌到细胞外空间的脂质双层膜包裹的异质颗粒[1]。EVs在晚期内体途径中形成（图1A），在多囊泡体（MVBs）内生成管腔内囊泡（ILVs）[2]。随后与质膜的融合使ILVs（即EVs）释放到细胞外环境中[2]。通过细胞间运输核酸、蛋白质、脂质和代谢物等分子负载，EVs成为恶性进展的强大效应器，并促进癌症进展、转移潜能和血管生成[3]。肿瘤微环境（TME）是癌症进展、侵袭和转移中的一个重要生物学因素[4]。TME由细胞和非细胞成分组成，包括肿瘤细胞、免疫细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和细胞外基质（ECM），它们形成一个高度互联的网络，调节肿瘤行为[4],[5]。肿瘤细胞与其微环境以动态和双向的方式相互作用，涉及直接的细胞-细胞接触、ECM介导的信号传导以及肿瘤来源的EVs（TEVs）等介质[5],[6],[7]。TEVs作为与ECM动态相互作用的重要调节因子，其中机械信号成为决定性因素[8]。理解TEVs在重塑ECM、影响其组成和结构以及调节驱动肿瘤生长的机械信号方面的多方面作用日益受到重视[9],[10]。本综述重点介绍了TEVs、ECM和EV机械信号以及EV运输机制如何驱动癌症转移的最新见解。
章节摘录
EV-ECM相互作用的机制学见解
EV-ECM相互作用在正常生理过程以及疾病（包括癌症）的发病机制和进展中起着关键作用[3],[11]。这些复杂的机制为开发针对肿瘤来源的EV（TEV）依赖的ECM重塑的新诊断和治疗策略提供了有希望的途径，以管理疾病和组织修复[9],[12]。在TME中（图1B），TEVs与ECM积极相互作用，以调节组织结构并传递信号EV-ECM相互作用：调节ECM结构和组成
TEV-ECM之间的相互作用协调了ECM的结构和组成（图1B），尤其是在癌症进展过程中[8],[22]。TEVs分泌的蛋白酶（包括基质金属蛋白酶（MMPs））参与了这一调节机制，导致ECM的降解和重塑[23]。这一特征是胶原蛋白、纤维连接蛋白和蛋白聚糖等结构成分降解的结果。促进蛋白酶活性肿瘤细胞和肿瘤来源的EV运输模型
肿瘤细胞和TEVs倾向于通过血液和ECM扩散（图2A）。在循环过程中，它们会遇到剪切力[30]，并与血小板和免疫细胞相互作用，这影响它们的存活和粘附。在ECM内，EV介导的重塑指导肿瘤细胞的迁移[31]。为了模拟这些机制（图2B），在一个合成网状结构中设计的EV运输模型允许控制研究机械力和生化因素的影响编辑声明
作为特邀编辑，Shannon L. Stott未参与本文的同行评审，也未获取有关其评审的信息。本文的全部编辑责任由Shay Soker负责。
作者贡献
概念构思：Raheel Ahmad
资金获取和项目管理：Shannon L. Stott, Raheel Ahmad
写作：Raheel Ahmad, Sahbra Eldosougi, Shannon L. Stott
利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了以下资金来源的支持：美国国立卫生研究院（R01-CA226871, R01CA287075 和 1U18TR003793-01）、美国癌症协会（132030-RSG-18-108-01-TBG）和V基金会（T2020-004），这些资助均授予了S.L.S.
