《Current Opinion in Biomedical Engineering》：Engineering Stimuli-Responsive Extracellular Vesicles (EVs) for Enhanced Anti-cancer Therapeutics
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外泌体作为纳米载体在癌症治疗中面临肿瘤微环境（ECM僵硬、IFP升高、异常血管）的挑战，通过工程刺激响应性EVs（内刺激如pH/酶活性/氧化还原，外刺激如磁场/光/超声/温度）可增强靶向性、控释效果及疗效。
Brian I. Molina Diaz|Pei Zhuang|Xiaoshu Pan|George Doctsch|Mei He
美国佛罗里达大学药学院药学系，盖恩斯维尔，FL 32611
摘要
细胞外囊泡（EVs），即从细胞中释放出的纳米级囊泡，由于其高生物相容性和低免疫原性，已成为癌症治疗的很有前景的纳米载体。然而，它们的临床应用仍受到诸如脱靶作用、药物过早释放和快速清除等挑战的限制。在实体瘤中，这些问题的影响更为严重，因为肿瘤具有恶劣的生物力学环境，包括坚硬的细胞外基质（ECM）、升高的间质液压力（IFP）和异常的血管系统，这进一步复杂化了药物递送和治疗效果。为了克服这些限制，最近的研究集中在开发能够响应内部刺激（例如pH值、酶活性、氧化还原失衡）或外部刺激（例如磁场、光、超声波、温度）的智能EVs，以及它们的组合。这些智能纳米平台在实现可控药物释放、增强肿瘤靶向性和提高深部组织渗透性方面表现出了优越的能力。在这篇简评中，我们重点介绍了如何利用刺激响应型EVs来克服肿瘤的生物力学障碍，并讨论了未来发展和临床转化的关键考虑因素。
引言
肿瘤微环境（TME）存在多种生物力学障碍，如间质液压力（IFP）1、坚硬的细胞外基质2以及由于异常血管生成导致的紊乱血管系统3，这些因素使得抗癌治疗的被动递送和效果变得复杂4。纳米医学的最新进展引入了能够响应刺激的药物递送系统来克服这些挑战5。这些响应刺激的纳米载体表现出更高的触发敏感性，能够精细调节治疗作用的时空分布6, 7。然而，含有大量合成材料的纳米颗粒可能会引发毒性和免疫反应。例如，不可降解的纳米颗粒可能会破坏血管内皮完整性并促进癌细胞转移8, 9，而脂质纳米颗粒通常被视为外来物质，会触发免疫激活10。为了解决这些问题，亟需开发既能保持可控药物释放又能保证生物相容性的替代方案。细胞外囊泡（EVs）是由细胞分泌的纳米级膜结合囊泡，能够自然地在细胞间转移蛋白质、脂质和核酸等生物分子11, 12。与合成纳米载体相比，EVs具有低免疫原性、高生物相容性，并通过增强渗透性和滞留效应（EPR）在深层组织中保持药物浓度11。尽管如此，将EVs作为药物载体仍然面临药物过早释放和靶向特异性有限等关键挑战。为此，将响应刺激的特性整合到EV的分泌过程中已成为一种提高其在复杂TME中生物性能和治疗效力的有前景策略。经过工程改造的EVs可以响应内部刺激（pH值、酶活性、氧化还原失衡）和外部信号（磁场、光、超声波、温度），或它们的组合7, 13（图1）。在这篇简评中，我们重点介绍了最近在响应刺激的EV平台方面的进展，这些平台能够帮助克服TME的复杂生物力学障碍，从而提高肿瘤靶向性、实现可控药物释放并增强治疗效果。
部分内容摘要
磁响应型EVs
通过加载磁性纳米颗粒（如超顺磁性氧化铁纳米颗粒SPIONs），磁响应型EVs在生物医学应用中得到了广泛研究。这使得EVs获得了空间精确、短暂且可调的控制机制，超越了它们的天然特性。它们的应用范围也更加广泛，包括磁粒子成像（MPI）14、磁热疗14和铁死亡诱导15, 16。特别是在癌症研究领域，
pH响应型EVs
由于以有氧糖酵解（Warburg效应）为主，TME通常呈酸性环境，这会导致乳酸积累37。这些生物学特性促使人们开发了pH响应型EVs，使其在生理条件下保持稳定，但在酸性环境中发生结构变化以触发药物释放38。在一项著名的研究中，Kim等人设计了装载5-氟尿嘧啶（5-FU）并与pH敏感脂质（DEAP-DOCA）共功能的EVs
挑战与展望
尽管在开发响应刺激的EVs方面取得了令人鼓舞的进展，但仍需解决一些挑战以实现临床转化。一个主要障碍是EVs本身的异质性，这使得其物理、生化和功能特性的标准化和优化变得复杂。对EVs进行全面表征（包括但不限于尺寸、载荷成分、表面标记物和稳定性）对于确定治疗应用的质量控制参数至关重要。
作者贡献
概念构思：Brian I. Molina Diaz
资金获取和项目管理：Mei He
撰写：Brian I. Molina Diaz, Pei Zhuang, Xiaoshu Pan, George Doctsch
利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
致谢
该项目得到了NIH NIGMS MIRA奖项1R35GM133794的支持，资助人为Mei He博士。
