《Current Opinion in Microbiology》：Current perspectives of host-pathogen dynamics in coccidioidomycosis
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隐球菌病由Coccidioides真菌引起，常见于美国西南部及美洲热带地区，感染者症状从无症状到严重呼吸道问题不等，可扩散致死。当前无有效疫苗，研究聚焦于宿主免疫反应机制、遗传易感性及新型疫苗开发，需结合动物模型和个体化治疗策略推进临床应用。
马修·M·莫拉莱斯 | 卡特里娜·M·杰克逊 | 布里奇特·M·巴克
美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫市北亚利桑那大学病原体与微生物组研究所
球孢子菌病（Coccidioidomycosis，简称谷热）是一种由环境中的双相人类真菌病原体Coccidioides immitis和Coccidioides posadasii产生的感染性关节孢子吸入或植入引起的呼吸道感染。目前该病的流行范围包括美国西南部以及南美洲和中美洲的部分地区。感染者可能出现从无症状到严重呼吸道症状的各种症状。值得注意的是，这种真菌可以扩散到其他组织，导致严重症状，甚至在某些情况下会导致死亡。尽管Coccidioides的研究人员为开发有效的谷热疫苗付出了巨大努力，但目前仍没有可供使用的人类疫苗。本文综述了近年来在理解宿主免疫反应方面的进展，并解决了该领域的知识空白。
引言
谷热是一种侵袭性真菌感染，发生在免疫系统未接触过Coccidioides孢子的个体暴露于环境中的这些孢子时。Coccidioides是具有温度双相性的真菌病原体，属于C. immitis和C. posadasii两个物种。它们具有两种生命周期：腐生生命周期，此时细胞以菌丝形式生长并在环境中产生关节孢子；以及寄生生命周期，此时细胞在宿主体内形成球形体[1]。关节孢子在宿主体内转化为球形体的过程受温度、宿主细胞的存在以及其他宿主特异性因素的调控[2, 3]。Coccidioides分布于美国西南部、墨西哥以及中美洲和南美洲的部分半干旱至干旱土壤中[4]。在美国，C. posadasii主要分布在亚利桑那州和德克萨斯州，而C. immitis则分布在加利福尼亚州到华盛顿州的地区[5]。由于美国西部干旱和温度上升，预计该病的流行范围将进一步扩大[6]。根据美国疾病控制与预防中心的数据，过去20年里谷热病例有所增加，尤其是在亚利桑那州和加利福尼亚州[7]。每年报告的病例约为20,000例，但并非所有州都要求上报谷热病例，通常只有重症病例才会被记录在案；实际年病例数估计在206,000至360,000例之间[6, 8]。Coccidioides主要感染免疫功能正常的个体，但在免疫系统受损的个体中病情通常更为严重[9]。大约60%的病例无症状或仅表现为亚临床症状，30%的病例表现为社区获得性肺炎，10%的病例为复杂型谷热，有可能扩散到周围组织[10, 11]。暴露后1至3周内，出现肺部症状的患者可能会出现类似流感的症状，如咳嗽、胸痛、夜间盗汗和体重下降[10]。疾病进展的多样性以及诊断延迟给理解早期先天免疫反应带来了挑战。菌株内的遗传变异、毒力因子以及宿主易感基因都可能对疾病表现起到关键作用。
宿主对球孢子菌感染的免疫反应
免疫反应的类型会影响疾病的发展、感染的控制情况以及向周围组织扩散的风险[9]。人类的先天免疫系统能够有效应对吸入的呼吸道中的关节孢子[12]。感染部位的最初反应者通常包括中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞（图1）[13]。黏液纤毛作用也是清除真菌关节孢子的有效机制
球形体毒力因子对宿主免疫的影响
当Coccidioides的感染性关节孢子被吸入后，它们会经历独特的转化过程，形成球形体[1]。这一转化的分子机制尚不完全清楚，尽管已有大量研究致力于揭示这些机制及其对毒力的影响。感染后的24小时内，关节孢子会发展成未成熟的球形体，此时Coccidioides细胞容易被吞噬。未成熟的球形体表面具有球形体外壁糖蛋白（SOWgp），这是一种重要的免疫靶标
谷热感染的早期事件
球孢子菌病的表现和结局差异很大。由于患者症状的多样性、症状出现的延迟以及就医行为的差异，研究Coccidioides的早期免疫反应较为困难，主要依赖动物模型（尤其是小鼠模型）[36]。诊断或治疗的延迟可能归因于与其他常见肺炎病因相似的症状、无症状期以及从接种到症状出现的时间间隔较长
疫苗与B细胞免疫
Coccidioides感染可赋予人体终身免疫力，防止再次感染，因此成为首个真菌疫苗的理想候选对象[39, 60]。已有多项尝试开发有效的疫苗，主要包括减毒活疫苗（如ΔT [48]和Δcps1 [61]）、福尔马林灭活球形体疫苗[62]以及重组疫苗rCpa1 [63]。尽管这些疫苗在小鼠模型中表现出不同程度的保护作用，但目前尚无可供使用的疫苗
球孢子菌病研究与治疗的未来方向
Coccidioides感染的结果受宿主和病原体特异性因素的影响。如上所述，患者的遗传特征（包括影响免疫反应的突变）与其对
Coccidioides感染的易感性相关。未来的研究应重点探讨这些易感性的机制，以便为患者提供个性化治疗，尤其是免疫疗法。例如，可以使用缺乏DECTIN的小鼠模型进行研究
总结
Coccidioides属于遗传多样性较高的病原体，具有双相生长特性，并在不同宿主体内表现出不同的疾病表现。这使得理解先天免疫和适应性免疫反应在感染个体中的机制变得复杂，而这些个体本身也存在多种基础疾病。这些因素使得确定保护的相关因素和发展有效的免疫疗法或疫苗策略变得困难
资助信息
本综述的撰写得到了美国国立卫生研究院（National Institute of Health）的资助（项目编号：U19AI199798和U19AI166058）。资助方未参与本文的撰写工作。
作者贡献声明
马修·莫拉莱斯：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。
卡特里娜·杰克逊：审稿与编辑、监督。
布里奇特·巴克：概念构思、撰写、审稿与编辑、监督。
