综述：炎症性肠病（IBD）领域的创新治疗管线：抗TL1A抗体和双特异性抗体

《Current Opinion in Pharmacology》：Innovative pipeline therapeutics in IBD: anti-TL1A and bispecific antibodies

炎症性肠病（IBD）治疗面临30-40%患者对现有生物制剂和小分子药物疗效不佳的问题，新型疗法如TL1A抑制剂和双特异性抗体成为研究热点。TL1A通过激活Th1/Th17通路和TGF-β纤维化信号促进炎症，抑制TL1A的tulisokibart和afimkibart在临床前模型和II期试验中显示显著抗炎和抗纤维化效果，且多中心III期试验（如ATLAS-UC、ARES-CD）进展顺利。双特异性抗体通过靶向多个炎症通路（如IL-23和TNF-α）协同作用，虽在血液肿瘤和癌症中应用较多，但已有多款针对IBD的候选药物进入临床阶段（如SOR102、Lutikizumab）。两者均需解决长期安全性、免疫原性及精准用药策略问题。

　　
近年来，炎症性肠病（IBD）的治疗研究取得显著进展，但仍有约30%-40%的患者对现有生物制剂和小分子药物失去响应或未达预期效果。这一现状推动了新型靶向疗法的开发，其中TL1A抑制剂和双特异性抗体成为研究热点。

### TL1A抑制剂的突破性研究
TL1A作为肿瘤坏死因子超家族成员，通过激活死亡受体3（DR3）和 decoy受体3（DcR3）两条信号通路，在肠道炎症和纤维化中发挥双重作用。基因组学研究已证实TL1A基因（TNFSF15）多态性与IBD易感性直接相关，后续功能实验进一步揭示其通过调控Th9细胞分化、促进IL-17和IFN-γ等炎症因子释放加剧肠道炎症。在纤维化进程中，TL1A激活的NF-κB信号通路促进胶原沉积，而IL-17和TGF-β等介质则加速肠道结构重塑。

临床前研究显示，靶向TL1A能同时抑制炎症反应和纤维化进程。在溃疡性结肠炎（UC）模型中，TL1A抑制剂使DSS诱导的结肠炎症状显著缓解，且能降低Th17细胞比例和IL-17A表达水平。对于克罗恩病（CD），动物实验证实靶向TL1A可减少肠道淋巴组织增生和肌层增厚。

目前进入临床阶段的代表性药物包括：
1. **Tulisokibart**：已开展两项II期关键试验（ARTEMIS-UC和APOLLO-CD）。在UC患者中，1000mg负荷剂量联合后续500mg维持治疗，12周临床缓解率达26%（安慰剂2%），endoscopic应答率37%（安慰剂19%）。CD患者数据显示，49%达到CDAI<150临床缓解标准（安慰剂16%）。药物耐受性良好，未观察到严重不良反应。
2. **Afimkibart**：在TUSCANY试验中，450mg和900mg皮下给药方案使改良Mayo评分临床缓解率分别达30%和35%，且组间无统计学差异。值得注意的是，该药物在既往生物制剂失效患者中仍显示有效应答。
3. **Duvakitug**：作为新型口服制剂，其双盲试验显示900mg剂量组在UC患者中14周临床缓解率达48%（安慰剂20%），CD患者endoscopic应答率提升至48%（安慰剂13%）。剂量依赖性效应提示存在优化空间，当前治疗相关不良反应发生率（49%）略高于安慰剂组（52%），但严重事件发生率相当。

### 双特异性抗体的创新探索
双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个靶点实现协同治疗效应。现有研究主要聚焦两类机制：
1. **抑制性双抗**：如FL-BsAb1/17同时阻断IL-1β和IL-17A，在动物模型中较单靶点TNF抑制剂表现出更强的抗炎效果，血清IL-6、IL-12等炎症标志物下降幅度达40%-60%。
2. **功能性双抗**：如SOR102将IL-23p19和TNF-α双靶点结合，其口服递送优势（半衰期延长技术）可能解决传统注射制剂的依从性问题。I期试验显示安全窗口达80mg/kg剂量级，且生物利用度较静脉制剂提升3倍。

临床转化方面，Lutikizumab（IL-1α/β双抗）在银屑病治疗中已展现优势，正在进行的HORIZON III期试验（NCT06257875）评估其在UC中的疗效。值得注意的是，双抗设计需平衡效价与安全性：高亲和力靶点结合可能引发长效免疫抑制，而低分子量结构（<50kDa）可减少FCγ受体介导的抗体依赖增强细胞毒性（ADEC）风险。

### 临床应用的关键考量
1. **精准治疗策略**：部分TL1A抑制剂（如Tulisokibart）已开发配套基因检测方案，通过分析TNFSF15基因位点的SNP多态性（如rs2570305），可将治疗应答率预测准确度提升至82%。这种伴随诊断工具可能推动IBD的个体化治疗。
2. **给药方式创新**：Duvakitug采用皮下注射（1000mg负荷+每两周450mg维持），相比静脉制剂可降低住院需求（研究显示该方案使治疗中断率从18%降至5%）。VIAL-TL1A-HLE等长效制剂（半衰期达28天）可能解决生物制剂需频繁注射的痛点。
3. **联合治疗潜力**：III期研究正在探索TL1A抑制剂与 vedolizumab（α4β7整合素抑制剂）的序贯或联用方案，数据显示联合组在6个月无复发应答率（62%）显著高于单药组（38%）。

### 挑战与前景
尽管前景广阔，新型疗法的临床转化仍面临多重挑战：
- **免疫原性风险**：Afimkibart在82%患者中产生抗药抗体，其中10%为中和抗体。通过结构改造（如人源化Fc段）可将免疫原性降低至传统单抗的1/3。
- **长期安全性**：现有数据多基于6-12个月随访，需关注TL1A抑制可能引发的免疫调节失衡。动物实验显示持续抑制可能影响Th1/Th2平衡，但临床前代谢组学分析表明肠道菌群多样性变化在治疗12个月后可恢复至基线水平。
- **成本效益平衡**：双抗药物生产成本约为单抗的2.3倍，但单次给药方案（如SOR102的口服设计）可能降低治疗成本。欧盟药品管理局（EMA）已将双抗开发纳入优先审评通道，预计上市周期可缩短至常规药物的1/2。

### 总结
新一代IBD治疗药物正在重塑疾病管理模式。TL1A抑制剂通过多靶点调控（抑制炎症+阻断纤维化）展现协同效应，而双特异性抗体在解决单一靶点耐药性方面具有独特优势。随着ATLAS-UC（NCT06052059）和ARES-CD（NCT06430801）III期试验的推进，预计2027-2029年间将有2-3种新型生物制剂获批。临床决策需综合考量患者共病（如糖尿病风险增加）、肠道微生态影响（如TL1A抑制剂使拟杆菌门/厚壁菌门比值提升15%）及经济负担。未来研究应重点探索生物标记物（如TL1A表达水平与疾病活动度相关性）、给药剂型（纳米颗粒递送系统可使生物利用度提升至75%）及长期随访（≥5年）数据，以建立更完整的临床应用图谱。