针对精神疾病和物质使用障碍的遗传风险采纳设计

《JAMA Psychiatry》：A Genetic Risk Adoption Design for Psychiatric and Substance Use Disorders

本研究通过瑞典国家登记数据分析不同父亲类型（亲生、养父、继父）的遗传和养育因素对子女内部化障碍、物质使用障碍及严重精神障碍的影响。结果显示，遗传因素在内部化和物质使用障碍中显著，而养育因素对物质使用障碍影响最强，间接遗传效应在父亲身上对子女风险有明显影响。

　　

关键点

问题：在一项关于重大精神疾病的收养研究中，如果根据父母的基因风险而非表型来预测后代的患病风险，会得到什么结果？

研究发现：在这项队列研究中，父亲自身的基因风险与所有遗传相关父子对中后代的疾病风险存在关联。在间接途径中，养父和继父的基因风险能够预测其后代出现内化障碍和物质使用障碍的风险，但无法预测精神分裂症或双相情感障碍的风险。

意义：父亲的基因间接效应可能对后代出现内化障碍和物质使用障碍的风险产生影响。

摘要

重要性：传统的收养研究主要考察疾病在父母与后代之间的传递机制。而本研究关注父母基因风险在后代疾病传递中的作用，从而揭示了从父母基因型到表型再到后代风险的间接基因效应。

目的：评估父亲家族基因风险评分（FGRS）在三种疾病组合中的遗传因素和养育因素的相对重要性：内化障碍（重度抑郁 [MD] 和焦虑障碍 [AD]）、物质使用障碍（酒精使用障碍 [AUD] 和药物使用障碍 [DUD]）以及严重精神障碍（双相情感障碍 [BD] 和精神分裂症 [SZ]）。

研究设计、环境和参与者：该队列研究对象为来自瑞典的完整家庭中的父亲、未与父亲共同生活的父亲、养父以及收养者的生父，他们的后代出生于1955年至1990年间。数据来自瑞典国家登记系统，随访截止至2018年12月，分析时间范围为2025年5月至8月。

暴露因素：研究考虑了父亲在重度抑郁 [MD]、焦虑障碍 [AD]、酒精使用障碍 [AUD]、药物使用障碍 [DUD]、双相情感障碍 [BD] 和精神分裂症 [SZ] 方面的基因风险评分（FGRS）。

主要结果和指标

：通过Cox比例风险比（HRs）分析了后代诊断情况，分别比较了完整家庭中父亲基因和养育因素的影响、仅基因因素的影响（未与父亲共同生活的父亲及收养者的生父），以及仅养育因素的影响（继父和养父）。

结果

：研究共纳入2,584,384名后代（随访时平均年龄41.7岁，标准差10.5岁；其中1,329,558人为男性）。研究结果在重度抑郁 [MD]、酒精使用障碍 [AUD] 和双相情感障碍 [BD] 方面具有普遍一致性；对于焦虑障碍 [AD]、药物使用障碍 [DUD] 和精神分裂症 [SZ] 也呈现类似趋势。具体结果如下： - 完整家庭中，父亲基因和养育因素的HRs 分别为：MD 1.19（1.18-1.19）、AD 1.13（1.12-1.15）、AUD 1.25（1.25-1.26）、BD 1.19（1.18-1.20）； - 仅基因因素的影响中，HRs 分别为：MD 1.02（1.01-1.04）、AD 1.13（1.12-1.15）、AUD 1.08（1.06-1.09）； - 仅养育因素的影响中，MD 和 AUD 的后代风险显著受到父亲基因风险的影响，而 BD 的后代风险则不受任何父亲基因风险的影响。

结论与意义

：采用更精确的基因效应测量方法，这项新的收养研究得出的结果与传统收养模型基本一致。养育因素对物质使用障碍的影响最为显著，对内化障碍的影响较弱，而对严重精神障碍的影响则不存在。研究发现，父亲基因对后代风险的间接效应具有普遍性，并不特定于某种疾病类型。在仅考虑养育因素的情况下，父亲较高的基因风险会增加后代患内化障碍和物质使用障碍的风险。