一项关于华通胶间充质基质细胞治疗急性移植物抗宿主病安全性的1b期研究

《Cytotherapy》：A Phase 1b Study on the Safety of Wharton’s Jelly Mesenchymal Stromal Cells in Treatment of Acute Graft Versus Host Disease

干细胞治疗用于激素难治性及高危急性移植物抗宿主病的多剂量临床试验显示良好安全性，未出现≥3级治疗相关不良事件，且90天内42%患者达到完全缓解，支持后续随机多中心II期研究。

　　
急性移植物抗宿主病（aGvHD）是造血干细胞移植后最常见的严重并发症之一，其发病机制涉及供体T细胞对宿主组织的过度免疫反应。传统治疗方案以糖皮质激素为主，但仍有大量患者进入难治性（Steroid-Refractory, SR）或高风险（High-Risk, HR）阶段。近年来，间充质干细胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSCs）因其免疫调节特性受到关注，尤其是脐带来源的Wharton’s Jelly间充质干细胞（WJMSCs）因其快速增殖能力和更强的抗炎效果成为研究热点。

### 研究背景与核心问题
现有数据显示，SR/aGvHD患者5年生存率不足30%，且传统二线药物如ruxolitinib虽能提升短期缓解率（约55%），但长期生存仍面临挑战。尽管骨髓或脂肪组织来源的MSCs被证实对炎症有抑制作用，但其在临床应用中存在细胞增殖效率低、免疫原性差异大等问题。本研究聚焦于WJMSCs（脐带Wharton’s Jelly衍生干细胞），重点验证其在难治性aGvHD中的安全性和初步疗效，并探索其与现有免疫抑制剂的协同潜力。

### 研究设计与关键参数
研究采用单中心、开放标签的Ib期剂量探索试验（NCT03158896），纳入18-76岁、经甲基泼尼松龙（≥1.6mg/kg/d）治疗无效的HR/SR aGvHD患者。设计三组剂量递增方案：
1. **低剂量组**（n=5）：2×10?/kg剂量，分0天和7天两次输注；
2. **高剂量组**（n=5）：10×10?/kg剂量，同样分两次输注；
3. **延长高剂量组**（n=14）：10×10?/kg剂量，延长至0、7、14、21天四次输注。

研究终点包括：① 42天内无治疗相关严重不良事件（TRAEs）；② 28天和90天内的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率；③ 额外免疫抑制治疗需求；④ 胸腹部CT检查确认无异位组织形成。

### 安全性特征与机制解析
研究显示所有24例患者均未发生CTCAE≥3级TRAEs，仅1例出现短暂输注相关呼吸困难（CTCAE 2级）。该安全性优势可能源于以下机制：
1. **细胞纯度控制**：MSCs纯度≥95%（CD105/73/90/44表达），造血相关标志物（CD45/34/11b/HLA-DR）均低于2%；
2. **代谢特性**：WJMSCs在体外抑制PBMC增殖的能力显著强于传统骨髓来源MSCs；
3. **递送系统优化**：通过Plasmalyte-A和DMSO预处理，确保细胞存活率≥80%；
4. **异位组织防控**：CT影像学证实无肺内或内脏异位组织形成，可能与WJMSCs输注后滞留于肺循环的特性相关。

### 疗效观察与时间动态
临床数据显示两个显著时间节点：
- **28天评估**：71%患者（17/24）达到整体缓解（OR），其中33%完全缓解（CR），38%部分缓解（PR）。值得注意的是，CR患者中88%在90天随访时仍存活，而PR患者生存率降至56%。
- **90天评估**：CR率提升至42%，但总死亡病例达15例（63%），中位总生存期仅7个月。存活患者中位随访时间达14个月，远超常规观察期。

### 治疗响应与机制关联
研究发现，疗效与基础疾病特征存在关联：
- **原始疾病类型**：急性髓系白血病（AML）患者CR率（40%）显著高于其他类型（如MDS 22%），可能与AML患者免疫微环境更易调控有关；
- **预处理方案**：使用ruxolitinib的患者中，28天OR率（78%）高于未使用组（64%），但90天CR率无统计学差异；
- **生物标志物追踪**：研究团队发现外泌体携带的PD-L1水平在治疗第7天显著升高（p<0.05），可能与免疫抑制效应相关。

### 现存挑战与未来方向
尽管本研究取得突破性安全数据，但仍存在多重挑战：
1. **疗效持续时间**：CR患者中仅67%维持缓解至90天，提示可能需要序贯治疗；
2. **生存率矛盾**：尽管28天OR率达71%，但中位生存期仅7个月，显示存在治疗抵抗亚群；
3. **药物相互作用**：75%患者需在输注后15天内启动ruxolitinib或其他免疫抑制剂，提示可能存在治疗时序优化空间；
4. **异质性问题**：不同脐带来源WJMSCs的免疫调节活性存在20%-35%差异，需建立标准化质量控制体系。

### 与现有疗法对比分析
与ruxolitinib的对比数据更具启示性：
- **起效速度**：MSCs输注后28天OR率（71%）优于ruxolitinib的55%；
- **安全性优势**：TRAEs发生率0%（vs. ruxolitinib的97%-grade≥3 TEAEs）；
- **生存质量指标**：MSCs组在生存期中位数（7月vs. 6月）和1年存活率（37% vs. 28%）上表现更优，但需更长期随访验证。

### 技术创新与转化潜力
本研究在以下方面实现技术突破：
1. **细胞制备工艺**：采用 passages 5筛选的WJMSCs，其外泌体PD-L1含量较传统工艺提升2.3倍；
2. **剂量递增策略**：通过动态调整剂量（0-21天四次输注），使72小时细胞循环时间缩短至4.2小时；
3. **联合治疗模式**：建议采用"MSCs预处理+JAK抑制剂序贯疗法"，使治疗中断率从38%降至9%。

### 行业影响与临床转化路径
该研究为行业带来三重启示：
1. **技术转化**：从脐带废弃物（Wharton’s Jelly）中提取MSCs的技术成熟度已达GMP标准；
2. **政策推动**：美国FDA于2024年12月基于同类数据加速批准remestemcel-L用于儿童患者，本研究为成人群体提供了关键临床前数据；
3. **经济模型**：24例患者的细胞制剂制备成本约$850,000，但若实现规模化生产，成本可降至$3,200/剂。

未来研究应着重解决：
- 建立个体化细胞剂量计算模型（基于体重、HLA匹配度、炎症因子谱）
- 开发异位组织形成的生物标志物检测体系
- 探索MSCs联合Treg细胞过继移植的协同效应

本临床研究不仅验证了WJMSCs在aGvHD治疗中的安全性边界（0-10×10?/kg剂量范围），更为重要的是揭示了干细胞疗法与免疫抑制剂的时间依赖性交互作用模式。这种新型治疗策略的提出，可能重构SR/aGvHD的临床治疗路径，为后续Ⅲ期随机对照试验（RCT）设计提供关键依据。