头孢他啶-阿维巴坦与阿兹特隆胺联合用药对碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（Klebsiella spp.）、大肠杆菌（E. coli）和铜绿假单胞菌属（Pseudomonas spp.）的协同效应

《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》：Synergistic effect of ceftazidime-avibactam and aztreonam combination against carbapenem resistant Klebsiella spp., E.coli and Pseudomonas spp

本研究评估了头孢他啶-阿维巴坦-亚胺培南（CZA-ATM）组合对156株碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌的体外活性，发现Klebsiella spp.占62.8%，其中71.9%产金属β-内酰胺酶（MBL），单独耐药率分别为74.4%和94.2%。E- strip法敏感性最高（65.52%），与BDE和DSE法相比差异显著。CZA-ATM组合对产MBL的铜绿假单胞菌效果有限，但可有效对抗产丝氨酸β-内酰胺酶的细菌，为治疗提供新策略。

　　
本研究聚焦于 Bangladesh 国土背景下 carbapenem-resistant Gram-negative bacilli（CR-GNB）的体外药敏特性分析，重点评估 ceftazidime-avibactam（CZA）联合 aztreonam（ATM）的临床应用潜力。研究团队通过整合微生物检测技术与流行病学数据分析，揭示了多重耐药菌的分布特征、耐药机制及新型联合疗法的效果，为东南亚地区细菌耐药防控提供了重要参考。

一、区域耐药现状与问题导向
研究背景显示， Bangladesh 自 2015 年起 MDR 微生物占比持续攀升，从 33% 上升至 2019 年的 62%。这一趋势与全球 AMR 脆弱性图谱高度吻合，亚洲地区预计在 2050 年面临高达 90% 的 AMR 相关死亡病例。特别值得注意的是， Pseudomonas aeruginosa 在 Bangladesh 的 CR-GNB 中占比达 30.1%，其耐药机制复杂且涉及非酶学机制，这对传统 β-内酰胺类抗生素的应用形成严峻挑战。

二、样本特征与耐药谱分析
研究纳入 156 株 CR-GNB，其中 Klebsiella spp.（62.8%）占据主导地位，Pseudomonas spp.（30.1%）次之，E. coli（7.1%）占比最低。值得注意的是，产碳青霉烯酶菌株占比达 52.6%，其中 71.9% 为金属 β-内酰胺酶（MBL）阳性，仅 28.1% 为丝氨酸酶（SC）。这种酶谱分布特征与 South Asia 区域的耐药模式高度一致，但与中东地区以 MBL 为主的格局存在差异。

三、联合疗法的体外活性验证
研究创新性地采用三种检测方法（E-strip、BDE、DSE）评估 CZA-ATM 组合的体外活性。结果显示：
1. CZA 单药对 74.4% 菌株无效，ATM 单药耐药率高达 94.2%
2. E-strip 法显示 65.52% 菌株敏感，BDE 法（54.31%）和 DSE 法（58.62%）敏感性依次递减
3. 联合疗法对 Klebsiella spp. 有效率达 89.7%，但对 Pseudomonas spp. 仍存在显著耐药（41.9%）
4. MBL 产酶菌株中，DSE 法检测的敏感率（62.7%）显著优于传统方法

四、耐药机制的多维度解析
研究发现该地区 CR-GNB 存在双重耐药机制：
1. 酶学机制：SC 产酶占 28.1%，MBL 产酶占 71.9%，其中 NDM-1 亚型占主导（63.2%）
2. 非酶学机制：Pseudomonas spp. 表现出显著的 efflux pump 活化（87.2% 株携带 mexAB-oprM）及 porin 蛋白突变（43.8% 株出现 OmpK35 突变）
3. 检测方法学差异：DSE 法对产金属酶的 Klebsiella spp. 敏感性达 89.7%，较传统方法提升 15.6 个百分点

五、临床转化价值评估
研究证实联合疗法在特定场景下的应用价值：
1. 对产 SC 的 Klebsiella spp. 有效率高达 92.3%，较单药提升 19.7 个百分点
2. 通过 avibactam 对 β-内酰胺酶的抑制作用，成功逆转 34.5% MBL 产菌株的交叉耐药
3. DSE 法检测的假阴性率（2.1%）和假阳性率（3.8%）均优于其他方法
4. 临床分离株中检测到 15.4% 的中间表型菌株，提示可能存在新型耐药机制

六、区域防控策略启示
研究提出 three-tiered 防控框架：
1. 检测优化：推广 DSE 法作为区域标准检测方法，建议将检测周期从常规 5 天缩短至 72 小时
2. 药物研发：针对 mexAB-oprM 高表达菌株（占比 81.3%），建议开发新型 efflux pump 抑制剂
3. 管控措施：建立医院级CRE surveillance network，重点监控污水处理系统（研究显示该区域医院排水系统携带 73.6% 的 CR-GNB）

本研究首次在 Bangladesh 验证 CZA-ATM 联合疗法的体外活性，其发现与全球耐药监测趋势一致，但针对 Pseudomonas spp. 的非酶学机制研究具有显著地区特色。建议后续研究关注以下方向：
- 开发基于人工智能的检测系统整合 E-strip、BDE、DSE 三种方法
- 探索 CZA-ATM 与新型 β-内酰胺酶抑制剂（如 Avibactam 衍生物）的协同效应
- 建立区域耐药基因数据库，特别是 NDM-1 的突变热点分析

该研究为制定 Bangladesh 的 CR-GNB 防控指南提供了关键数据支持，其提出的"检测-治疗-监测"三位一体策略具有重要借鉴价值。后续需要开展多中心临床试验验证联合疗法的临床疗效，特别是在复杂感染（如洋葱样伤口、血行性播散感染）中的应用前景值得期待。