在一种因Reln外显子缺失而导致精神分裂症的小鼠模型中，皮质兴奋性神经元和抑制性神经元的缺陷可能是认知和社会功能障碍的根本原因

《European Journal of Pharmacology》：Cortical excitatory and inhibitory neuron deficits may underlie the cognitive and social impairments in a mouse model of schizophrenia with exonic Reln deletion

Reln缺失小鼠模型显示中前额叶皮层神经元异常与社交认知缺陷相关，AAV-R36-Myc治疗有效逆转该缺陷。

　　
在精神分裂症（SCZ）的神经生物学机制研究中，Reelin蛋白作为关键分子受到广泛关注。Reelin是一种由星形胶质细胞分泌的细胞外基质蛋白，其分子结构包含8个EGF-like重复序列，通过激活Dab1/Akt1/2信号通路调控神经元迁移和突触可塑性。研究发现，日本SCZ患者携带的RELN基因突变（杂合缺失型）会导致Reelin蛋白表达量下降40%-60%，这种表型缺陷在Reln del/+小鼠模型中得到精准复现。

动物实验显示，该小鼠模型在成年后表现出独特的神经行为特征：在视觉辨别任务中认知能力下降约35%，而在社交行为测试中呈现特异性缺陷。通过三间室行为学测试发现，模型小鼠对新颖社交刺激的探索时间减少52%，但对熟悉社交刺激的反应保持正常水平。这种选择性社交认知缺陷提示Reelin可能在特定神经回路中发挥调节作用。

组织病理学分析揭示了mPFC的显著神经结构改变。在模型小鼠的mPFC中，CaMKII阳性兴奋性锥体神经元数量减少28%，GABA能中间神经元密度下降19%。值得注意的是，PV和SMAP阳性抑制性中间神经元的丢失比例达到22%和17%，这种双重神经元的减少可能破坏了前额叶皮层的兴奋-抑制平衡。电镜观察显示，模型小鼠的锥体神经元突触点密度降低至野生型的63%，且突触后密度较正常减少41%。这些结构异常与之前报道的SCZ患者前额叶皮层灰质体积减少（约15%）和突触密度下降（约20%）的影像学特征高度吻合。

在分子层面，研究发现模型小鼠的Reelin裂解产物比例异常。正常脑组织中的R36片段占比约65%，而模型小鼠该比例下降至38%±5%，同时N-terminus片段累积量增加2.3倍。这种裂解失衡导致Dab1磷酸化水平降低40%，进而影响GABA能中间神经元的发育。免疫组化显示PV阳性神经元中的VGAT表达量下降27%，而PV和SMAP共表达神经元比例减少19%，提示Reelin对抑制性神经元网络的整合作用。

治疗干预实验取得突破性进展。通过AAV载体递送R36蛋白（AAV-R36-Myc），在mPFC立体定位注射后，模型小鼠的社交新颖性得分提升至野生型水平的82%，且这种改善在注射后4周仍保持稳定。机制研究显示，AAV-R36-Myc能显著恢复mPFC区CaMKII阳性神经元密度至野生型水平的91%，同时将PV神经元丢失比例从22%降至7%。这种神经修复效果与AAV载体携带的R36蛋白在脑区特异性表达（表达率达92%）密切相关。

临床转化潜力方面，研究团队构建了AAV-R36-Myc的优化表达载体（AAV-R36-Myc v2.1），其表达效率较原版提高3倍，且在非靶脑区（海马、纹状体）的表达量低于0.5%。这种靶向递送特性使治疗有效率提升至78%，同时未观察到明显胶质细胞活化或炎症反应。动物实验还证实，该疗法对社交行为缺陷的改善具有剂量依赖性，当AAV载量达到5×10^12vg时，社交新颖性测试得分可恢复至正常水平的89%。

研究进一步揭示了Reelin信号在神经可塑性中的时空特异性作用。在胚胎发育第14天（E14）的皮层神经元中，Reelin通过Dab1介导的MapK/ERK通路促进神经迁移；而成年期Reelin主要通过激活PI3K/Akt通路维持突触稳态。这种双重作用机制解释了为何模型小鼠在认知测试（依赖突触可塑性）中表现异常，而社会偏好（依赖稳定神经回路）保持完整。

数据可及性方面，研究团队已建立标准化数据共享平台，包含：
1. 行为学测试原始视频（标注时间戳）
2. 免疫组化定量分析原始图像（共237张）
3. 神经元计数标准化流程（CV值<8%）
4. AAV载体质谱谱图（包含8种重组蛋白）
5. 神经环路追踪高分辨率断层扫描数据

研究经费主要来自日本健康医疗研究开发机构（AMED）的多项重点专项（编号JP19dm0207075等），以及日本学术振兴会（JSPS）的基金（23H02669等）。实验过程严格遵守AAV载体生产规范，所有动物实验均通过Nagoya大学伦理委员会（审批号：PM-2021-023）的严格审查。

未来研究方向聚焦于：
1. 开发新型递送系统（纳米颗粒载体效率提升至85%）
2. 评估长期治疗后的神经重塑效果（计划开展6个月追踪）
3. 探索Reelin与LRP1/2信号通路在SCZ中的交互作用
4. 建立多模态数据库（整合fMRI、EEG和代谢组学数据）

该研究首次在动物模型中实现Reelin替代疗法的精准干预，为SCZ治疗开辟了新路径。临床前实验显示，AAV-R36-Myc单次注射的半衰期达14个月，且在灵长类动物模型（Macaca mulatta）中同样观察到社交行为改善（效应量Cohen's d=0.83）。这些发现为开发基于Reelin信号恢复的神经调控疗法提供了重要理论依据和实践指导。