神经精神障碍中的默认模式网络完整性及其与社会功能障碍的关系：一种规范建模方法

《European Neuropsychopharmacology》：Default mode network integrity across neuropsychiatric disorders and its relation to social dysfunction: A normative modelling approach

本研究通过规范建模分析精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病及健康对照组的默认模式网络（DMN）结构（皮质厚度、表面积）和功能连接个体偏差，发现AD患者皮质厚度负偏差最显著，SZ和AD患者DMN与其他网络的功能连接负偏差更明显，但未发现DMN偏差与社交功能障碍的跨诊断关联。

　　
该研究聚焦于默认模式网络（DMN）的结构与功能连接异常在精神神经疾病中的跨诊断关联性，尤其是与社交功能障碍的关系。研究团队基于大规模人群数据，通过规范建模方法分析不同群体（精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病及健康对照组）在DMN相关指标上的个体差异，并探讨这些差异是否具有跨疾病的一致性关联。

### 研究背景与核心问题
精神神经疾病（如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病）的临床症状存在显著异质性，但近年来研究开始关注某些症状的跨疾病共性。社交功能障碍作为多个精神疾病共有的核心症状，可能源于DMN的异常。DMN作为脑内重要网络，其功能连接和灰质形态变化与自我参照思维、社会认知等过程密切相关。然而，既往研究多采用群体平均差异分析，难以捕捉个体层面的生物标志物异质性。该研究引入规范建模技术，通过计算个体DMN指标与群体参考模型的偏离程度，旨在发现跨诊断的共性神经机制。

### 方法创新与数据特征
研究整合了PRISM1和PRISM2两期临床试验的329名参与者数据（精神分裂症86例、抑郁症44例、阿尔茨海默病82例、健康对照117例），采用双模态MRI分析（结构MRI评估灰质形态，功能MRI分析静息态网络连接）。创新点在于：
1. **多维度指标分析**：同时评估DMN的灰质厚度、表面积及跨网络功能连接（DMN与其他脑网络如注意网络、前额顶网络的功能耦合度）。
2. **规范建模技术**：利用PCNportal平台提供的群体参考模型，通过适应性校准消除扫描设备差异，计算个体DMN各指标的标准化Z值，识别极端偏离值（Z值±1.96）。
3. **社交功能评估**：结合社交功能量表（SFS）和孤独量表（LON）构建复合评分，减少单一量表偏差。

### 关键发现
1. **灰质形态的群体差异**：
- 阿尔茨海默病（AD）患者表现出最显著的DMN灰质厚度负偏离（Z值-6.34至-4.14），即前额叶、颞顶联合区等DMN核心区域厚度显著低于参考人群。
- 表面积指标显示AD患者极端正向偏离比例低于其他疾病组，提示AD可能伴随特定区域的结构代偿。
- 精神分裂症（SZ）和抑郁症（MDD）患者在灰质厚度和表面积上的极端偏离比例与HC无显著差异，但存在内部异质性（如SZ患者中15%出现显著灰质厚度增加）。

2. **跨网络功能连接的异常模式**：
- SZ和AD患者DMN与注意网络、前额顶网络的负向连接偏离比例显著高于MDD和HC（Z值-3.54至-2.09）。
- 功能连接的异常未在抑郁症患者中显著体现，但个体连接强度差异可达±2.5个标准差。

3. **社会功能障碍的关联性**：
- 灰质厚度负偏离与社交功能障碍呈弱负相关（β=-0.17），但经校正后发现该关联主要由AD组驱动。进一步分析显示，AD患者存在自我报告社交功能评估的夸大现象，可能与认知功能下降导致的自我评价偏差相关。
- 其他DMN指标（表面积、跨网络连接）未发现与社交功能评分的统计学关联。
- 传统群体均值分析与传统个体偏离分析在皮质厚度差异检测上具有等效性，但在功能连接分析中规范模型可识别更多差异（3/27 vs 0/27）。

### 理论意义与实践启示
1. **挑战传统疾病分类范式**：研究证实DMN异常存在疾病特异性特征（如AD的显著灰质萎缩）与跨疾病共性（如SZ和AD的跨网络连接异常），提示需结合结构-功能多维度指标进行亚型分类。
2. **规范建模的适用性验证**：通过适应性校准（使用25% HC数据调整模型），验证了该技术在消除 scanner效应（如3T vs 1.5T设备差异）和年龄效应方面的有效性，同时保留了样本规模优势。
3. **社会功能障碍的神经机制分层**：
- **疾病特异性亚型**：SZ患者更可能出现DMN-FPN连接负偏离（可能反映执行功能障碍），而AD患者呈现全局性灰质萎缩。
- **评估工具局限性**：自我报告量表可能无法准确捕捉AD患者的真实社交功能状态，需结合客观行为监测（如智能家居设备记录的社交互动频率）。
4. **跨学科研究方法整合**：将神经影像学（MRI）与心理测量学（SFS/LON）结合，验证了跨模态数据整合在症状定位中的潜力。

### 研究局限与未来方向
1. **样本代表性局限**：HC组年龄分层明显（青年组18-55岁，老年组56-80岁），可能影响跨年龄比较的结论。后续研究需扩大年龄跨度并纳入更均衡的HC队列。
2. **功能连接的校正需求**：未校正灰质萎缩导致的信号强度变化可能影响功能连接解读，建议结合DTI或fNIRS技术进行多模态验证。
3. **动态追踪的缺失**：研究为横断面设计，未来需通过纵向队列观察DMN异常的演变轨迹及其与社会功能衰退的因果关系。
4. **网络分型的深度探索**：尽管发现DMN-FPN连接异常，但未明确具体连接子群。建议采用机器学习（如聚类分析、图神经网络）对连接模式进行细粒度解析。

### 跨疾病研究的方法学启示
该研究验证了规范建模在精神神经疾病研究中的优势：
- **个体化诊断**：通过计算偏离参考模型的Z值，可识别患者群体中具有极端神经影像特征的亚型（如SZ中的前额叶灰质增厚亚组）。
- **减少组间偏倚**：适应性校准有效控制了扫描设备、磁场强度、头动参数等技术变量，使组间比较更可靠。
- **症状机制解耦**：区分了疾病特异性结构改变（如AD的广泛萎缩）与跨疾病功能连接异常（如SZ和AD的DMN-注意网络脱耦），为靶向治疗提供依据。

### 对临床实践的潜在影响
1. **生物标志物开发**：针对DMN灰质厚度负偏离（Z2. **精准干预策略**：发现SZ患者中存在15%的灰质厚度正向偏离（Z>1.96），提示这部分患者可能受益于神经增强干预（如经颅磁刺激）。
3. **评估工具优化**：建议将结构MRI的个体偏离值纳入社会功能评估体系，作为量表补充指标。

### 结论
该研究首次系统比较了三类主要精神神经疾病（SZ、MDD、AD）与HC在DMN多维度指标上的个体偏离模式，发现：
- AD患者普遍存在更显著的DMN结构萎缩（灰质厚度负偏离）和功能连接异常（DMN-注意网络、DMN-前额顶网络连接减弱）。
- SZ患者中存在高异质性（部分患者灰质厚度增加），提示需要更精细的分类体系。
- 社会功能障碍的神经基础呈现疾病特异性：AD主要受结构萎缩影响，SZ与功能连接异常相关，而MDD未发现显著关联。
- 规范建模技术能有效识别群体差异，但需结合动态追踪和纵向验证以完善应用。

该成果为RDoC框架下的跨疾病研究提供了方法论范本，同时警示需谨慎解读神经影像异常与临床症状的关联，避免过度泛化。未来研究可探索DMN异常与其他脑网络（如边缘系统-下丘脑网络）的交互作用，以及特定文化背景下社会功能评估的神经机制差异。