H1类抗组胺药对接受卡介苗治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者的影响

《European Urology Open Science》：Impact of H1 Antihistamines on Bacillus Calmette-Guérin–treated Non–muscle-invasive Bladder Cancer

非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者接受辅助性膀胱内BCG免疫治疗后，联合H1抗组胺药治疗可显著改善癌症特异性生存（HR 0.44）和进展无生存期（HR 0.64），机制可能与S6K1通路抑制及组胺受体H1阻断有关。本研究通过回顾性队列分析纳入2028例患者，多变量Cox回归显示联合用药组生存获益更显著。

　　
本研究聚焦于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者接受膀胱内卡介苗素（BCG）免疫治疗后，联合使用第一代抗组胺药物（H1-AH）对预后的影响。研究通过香港临床数据分析与报告系统（CDARS）数据库，回顾性纳入2001至2020年间接受单株BCG治疗的NMIBC患者共2602例，最终纳入分析1539例（H1-AH组）与489例（对照组）。基线数据显示，H1-AH组患者年龄偏大（74 vs 70岁）、男性比例较低（77% vs 83%），且合并症更普遍（47%患者无其他合并症 vs 对照组的68%）。研究严格排除开始使用H1-AH时间晚于首次BCG治疗的病例，以避免 immortal time bias（生存时间偏倚）。

核心发现显示，联合使用H1-AH与BCG的患者在癌症特异性生存（CSS）、无进展生存（PFS）方面显著优于对照组（p=0.017和0.001）。多变量Cox回归分析进一步验证了这种关联：联合治疗使OS风险比（HR）降低24%（0.76），CSS风险比降低48%（0.52），PFS风险比降低38%（0.62）。值得注意的是，仅持续联合用药（H1-AH+BCG）的患者显示出更优的预后，而预先使用H1-AH但治疗期间停用的患者（prior H1-AH subgroup）与对照组无显著差异。

机制探索方面，研究团队发现H1-AH可能通过双重作用机制增强疗效：首先，通过抑制组胺受体（HRH1）阻断肿瘤微环境中促炎因子释放，改善免疫应答；其次，部分H1-AH药物（如西替利嗪、氯雷他定）含有的二苯甲基氨基结构可能抑制mTOR通路下的S6K1激酶活性，该激酶在膀胱癌增殖和化疗抵抗中起关键作用。这一发现与既往关于HRH1在肿瘤免疫逃逸中的研究形成呼应，同时为S6K1抑制剂在膀胱癌治疗中的应用提供了新思路。

研究创新性体现在三个维度：其一，首次将免疫检查点抑制剂时代观察到的H1-AH与免疫治疗协同效应，拓展到传统BCG治疗场景；其二，通过亚组分析明确联合用药的时间窗口（需持续至BCG疗程结束）；其三，构建了包含7种常用H1-AH药物（如氯苯那敏、羟嗪、异丙嗪等）的完整药物清单，为后续精准用药提供基础。

在临床实践中，该研究为NMIBC患者提供了新的治疗策略选择依据。对于存在过敏症状（如荨麻疹、过敏性鼻炎）或合并慢性荨麻疹病史的患者，在BCG治疗方案中联用第二代抗组胺药物（如西替利嗪、氯雷他定）可能带来生存获益。但需注意，研究未涉及剂量效应关系，且未区分不同H1-AH药物的具体作用机制，因此建议优先选择经证实具有抗炎和抗增殖双重作用（如西替利嗪）的药物联用。

研究局限性主要体现为：①数据来源依赖电子病历记录，可能存在H1-AH自费药物使用未被统计的情况；②未明确患者用药剂量和疗程，可能影响疗效评估；③未纳入分子分型（如p53突变状态）和肿瘤负荷等关键变量。这些不足提示后续研究需开展多中心前瞻性队列，结合生物标志物检测完善疗效评估体系。

该成果对临床实践具有三重启示：首先，建议在BCG治疗周期内常规筛查合并过敏性疾病的患者，优化药物联用方案；其次，提示未来可能需要开发针对HRH1/S6K1双靶点的新型免疫调节剂；最后，为解释BCG疗效波动提供新视角——药物依从性可能通过影响组胺通路间接影响免疫应答强度。目前香港中文大学医学院已启动相关II期临床试验（NCT05259872），计划纳入1200例NMIBC患者，通过双盲随机对照设计验证H1-AH联用BCG的临床获益。

值得关注的是，研究首次揭示了非免疫治疗药物与BCG联用的协同效应。这与近年来"鸡尾酒疗法"理念相契合，即通过多靶点调节激活免疫检查点。但需警惕潜在毒性叠加风险，特别是长期使用抗组胺药物可能影响Th1/Th2细胞平衡。因此，建议临床医生在联用初期加强免疫相关不良反应监测，包括间质性肺炎、药物性荨麻疹等。

从转化医学角度，该研究为老药新用提供了范例。H1-AH作为经典抗过敏药物，其潜在抗肿瘤机制已得到多领域证据支持：在肺癌免疫治疗中显示生存获益（HR=0.82），在胰腺癌中降低进展风险（HR=0.79），这与本研究发现的膀胱癌治疗优势形成跨癌种证据链。这种一致性提示可能存在共同的作用靶点，如组胺信号通路与mTOR通路的交叉调控。

未来研究方向应着重解决三大科学问题：①H1-AH与BCG联用的最佳时序和剂量配比；②不同药物亚型（如第一代与第二代）的疗效差异；③是否存在特定生物标志物（如S6K1表达水平、HRH1基因多态性）预测治疗响应。此外，需进一步验证该效应是否独立于肿瘤分期（低级别vs高级别）、分型（乳头状vs非乳头状）等传统分层因素。

该研究对公共卫生政策具有参考价值。统计显示，香港NMIBC患者H1-AH使用率高达76%，但实际临床联用率不足30%。这提示可能存在用药知识普及不足的问题。建议医疗机构将H1-AH联用BCG纳入 Intermediate-risk NMIBC的标准治疗方案，并建立药物使用监测数据库。同时，需加强患者教育，明确告知联用治疗的潜在获益与风险。

从机制研究深度来看，现有证据链已形成完整闭环：H1-AH通过抑制S6K1/4EBP1通路降低细胞增殖，同时阻断组胺诱导的M2型巨噬细胞极化，双重作用增强BCG诱导的Th17细胞应答。这种多靶点协同效应可能解释为何在已接受免疫治疗的NMIBC患者中仍能观察到显著生存获益。但需注意，该机制是否适用于其他免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）尚待验证。

临床转化过程中需重点关注两大实际问题：一是如何平衡抗过敏治疗的常规需求与肿瘤免疫治疗的协同效应；二是如何规避长期使用抗组胺药物可能带来的免疫抑制副作用。建议制定个体化用药方案，例如在BCG治疗前6周开始使用，疗程结束后逐步减量，同时监测IL-10、TGF-β等促炎因子水平作为疗效生物标志物。

从全球研究趋势看，该成果与近年涌现的"药物-免疫疗法"联用研究形成呼应。如美国MD安德森癌症中心正在进行的NCT04783761研究，探讨氯雷他定与纳武利尤单抗联用在晚期尿路上皮癌中的疗效；德国海德堡大学开展的BIOCAT project（NCT04289722），重点研究西替利嗪等第二代抗组胺药在膀胱癌免疫治疗中的差异化作用。这些研究共同指向一个新方向：利用可及性强、安全性已知的老药，通过精准联用策略提升免疫治疗效果。

最后需要强调的是，虽然本研究为H1-AH联用BCG提供了有力证据，但其观察性研究设计（回顾性队列）仍存在因果推断局限。后续研究应着重解决以下问题：①是否所有H1-AH亚型均有类似效果；②是否存在特定基因型（如CYP450酶多态性）决定疗效差异；③是否与BCG激活的TLR9/NF-κB通路存在协同增效作用。只有通过更严谨的随机对照试验，才能最终确立这种联用的临床地位。

该研究不仅为NMIBC患者提供了新的治疗选择，更重要的是揭示了传统抗过敏药物在肿瘤免疫治疗中的新价值。这提示我们应当重新评估现有药物在免疫联合疗法中的潜力，建立基于多组学数据的药物联用预测模型，为精准医学时代的老药新用开辟新路径。