综述：解码GDF15：对前列腺癌代谢、化疗耐药性的影响及其临床应用

《Chinese Medical Journal》：Decoding GDF15: Impact on prostate cancer metabolism, chemoresistance, and clinical applications

前列腺癌中GDF15的双重作用及其临床转化研究。GDF15通过调节免疫微环境（抑制T细胞浸润）、代谢重编程（促进脂解和炎症因子释放）及调控肿瘤基质重塑（激活CAFs和骨代谢）影响PCa进展与转移。血清GDF15联合PSA可提升诊断特异性（AUC达0.94），且与化疗耐药相关。靶向GDF15的单抗（如visugromab、AZD8853）在逆转化疗相关性消瘦和增强免疫治疗疗效方面展现潜力，多项III期临床（NCT05546476等）正在推进。

　　
前列腺癌（PCa）作为全球高发恶性肿瘤之一，其发病机制和临床治疗仍面临诸多挑战。近年来，生长分化因子15（GDF15）在PCa中的复杂作用受到广泛关注，研究揭示其在肿瘤免疫逃逸、代谢重编程、化疗耐药及骨转移中的双重角色，为开发新型诊疗策略提供了重要理论依据。

### 一、GDF15在PCa中的功能悖论
GDF15作为转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，在PCa中展现出矛盾特性。早期研究显示，GDF15通过抑制T细胞归巢（如干扰LFA-1/β2整合素介导的黏附作用）和促进M2型巨噬细胞浸润，形成免疫抑制微环境（TME），间接促进肿瘤免疫逃逸[25]。但动物模型实验发现，GDF15敲除小鼠的TRAMP PCa模型中肿瘤体积显著增大，而过度表达GDF15的杂交小鼠则表现出更严重的远处转移[28]。这种"抑癌-促癌"的双重性源于GDF15在不同病理阶段的功能转换：在早期肿瘤进展中通过激活M2巨噬细胞促进侵袭，而在转移晚期则通过调节脂质代谢维持肿瘤生存[29,44]。

### 二、代谢重编程与化疗耐受
最新研究发现，GDF15通过激活GFRAL-RET信号通路重构肿瘤代谢网络。在LNCaP细胞模型中，GDF15诱导的FAO（脂肪酸氧化）能力增强使肿瘤细胞获得能量优势，同时促进CAFs分泌细胞外基质成分，导致肿瘤硬度增加[50]。值得注意的是，这种代谢重编程具有时空特异性：在骨转移微环境中，GDF15通过刺激成骨细胞分泌RANKL招募破骨细胞，形成"溶骨-成骨"恶性循环[87]，而在实体瘤微环境中则通过抑制线粒体自噬增强化疗耐受[65]。

### 三、临床转化研究进展
基于GDF15的功能特性，多家企业已开展靶向治疗研究。Ponsegromab（靶向GFRAL）的临床试验显示，联合PD-1抑制剂可使晚期PCa患者PSA下降幅度达99%[97]，而visugromab（全人源抗GDF15抗体）与nivolumab联用后，T细胞耗竭标志物CD8+细胞比例提升30%[100]。特别值得关注的是NGM120（GFRAL拮抗剂）在Phase I试验中同时改善化疗相关肌肉萎缩（发生率降低42%）和骨转移疼痛评分[99]。

### 四、新型诊断生物标志物
GDF15的检测阈值存在显著临床差异：局部晚期患者血清GDF15水平较良性前列腺增生升高2.3倍（p<0.01），而骨转移患者GDF15-C末端片段在尿液中可提前3个月升高[96]。基于机器学习的多参数模型（GDF15+PSA+ PHI+ Fuc-PSA）诊断效能达94.2%，较单一PSA检测减少27%不必要的穿刺活检[92]。最新研究表明，GDF15与CD146共表达可作为MRI不可见肿瘤的辅助诊断指标，其预测价值在分型诊断中优于传统影像组学特征[94]。

### 五、治疗策略创新
临床前研究证实，靶向GDF15-GFRAL-RET通路具有协同治疗潜力：①单用GDF15抗体可恢复Docetaxel敏感性达68%[71]；②与PD-1抑制剂联用使ORR（客观缓解率）提升至45%[100]；③在骨转移模型中，GDF15靶向治疗联合抗RANKL抗体使骨痂形成减少52%[87]。值得注意的是，GDF15的糖基化修饰状态（N70位糖基化程度）直接影响其生物活性，这可能解释为何部分临床试验中抗体疗效存在个体差异[69]。

### 六、未来研究方向
当前研究仍存在关键空白：①GDF15在神经内分泌分化PCa中的时空表达规律尚未明确；②针对GDF15的联合疗法（如与免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂）的协同机制需要深入解析；③生物标志物的标准化检测方法（如尿液中GDF15-C末端晶体的分离纯化技术）亟待突破。此外，中国人群GDF15基因多态性（如rs871713位点的C/T突变）与临床预后的关联性研究尚处于起步阶段[90]。

这些发现不仅揭示了GDF15作为"代谢-免疫-转移"三位一体调控因子的核心地位，更为开发"靶向GDF15+代谢调节+免疫检查点"的立体治疗方案提供了理论框架。随着单细胞测序技术的进步，未来可深入解析GDF15在肿瘤细胞-免疫细胞-基质细胞三维互作网络中的动态调控机制。