综述：铁死亡：癌症治疗的新视野

《Chinese Medical Journal》：Ferroptosis: A new horizon in cancer therapy

铁死亡通过铁依赖性脂质过氧化诱导细胞死亡，在克服化疗耐药和增强多种治疗（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗）的协同效应中展现潜力。纳米技术通过精准调控热效应和铁释放，结合药物（如索拉非尼、吉西他滨）实现时空特异性治疗。临床研究显示铁死亡诱导剂（如SSZ、artesunate）与免疫检查点抑制剂联用可激活抗肿瘤免疫应答。研究重点包括铁代谢调控网络、纳米载药系统优化及多组学标志物筛选，为临床转化提供新靶点。

　　
铁死亡作为近年来肿瘤治疗领域的重要发现，其独特的细胞死亡机制为克服耐药性提供了新思路。本文系统解析了铁死亡在肿瘤治疗中的多维度作用，揭示了其与化疗、靶向治疗及免疫疗法的协同机制，并展望了纳米技术与临床转化的前沿方向。

### 一、铁死亡的生物学特性与肿瘤治疗潜力
铁死亡是由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡形式，2012年由Dixon实验室首次提出。其核心机制涉及PUFA（多不饱和脂肪酸）磷脂的氧化损伤，通过Fenton反应生成活性氧（ROS），最终导致细胞膜破裂。值得注意的是，铁死亡不仅具有直接抗肿瘤作用，还能通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）重塑肿瘤微环境（TME），促进免疫原性死亡。

与凋亡、坏死不同，铁死亡具有独特的时空特征：其脂质过氧化损伤具有膜选择性，仅影响PUFA磷脂富集的细胞膜区域；同时铁代谢系统的动态调控使肿瘤细胞对铁死亡敏感度呈现显著异质性。这种特性为精准治疗提供了分子靶标。

### 二、铁死亡介导的肿瘤治疗新策略
#### （一）铁死亡诱导剂（FINs）的多元化机制
临床前研究证实，铁死亡可通过三条独立通路发挥作用：
1. **抗氧化系统失衡**：通过抑制SLC7A11/GPX4轴（如erastin、RSL3）阻断谷胱甘肽再生，导致脂质过氧化积累
2. **铁代谢紊乱**：利用ferroportin铁转运蛋白缺陷（如缺铁性贫血）或促进细胞质铁蓄积（如苹果酸铁转运蛋白抑制剂）
3. **线粒体功能障碍**：通过破坏铁硫簇合成（如NFS1抑制剂）或激活线粒体膜电位依赖性离子通道（如mPTP）

#### （二）多模态治疗协同效应
1. **化疗增敏**：顺铂等化疗药物通过DNA损伤间接激活铁死亡，临床数据显示25%的化疗耐药患者经铁死亡调节后敏感性恢复
2. **靶向治疗优化**：EGFR抑制剂（如gefitinib）通过下调NRF2减少铁死亡抑制，而BCL-2抑制剂（如venetoclax）可阻断铁死亡相关凋亡通路
3. **放疗增敏**：放疗诱导的ROS可协同铁死亡触发剂（如artesunate）产生级联效应，临床前研究显示联合治疗使放疗剂量需求降低40%
4. **免疫治疗增效**：铁死亡释放的HMGB1、calreticulin等DAMPs可激活树突状细胞，使PD-1抑制剂疗效提升3-5倍

#### （三）耐药机制与解决方案
肿瘤细胞通过三类机制抵抗铁死亡诱导：
1. **代谢适应**：激活SCD1合成MUFA（单不饱和脂肪酸）磷脂，如HCC中CD36介导的氧化磷脂重编程
2. **信号冗余**：NLRP3炎症小体通过STAT3磷酸化抑制铁死亡，而CAFs分泌的FSTL1可稳定GPX4
3. **时空规避**：肿瘤干细胞通过周期性激活与抑制铁死亡相关通路（如PI3K/AKT/mTOR）

临床解决方案包括：
- **代谢双调控**：联合SSZ（磺吡酮）抑制SLC7A11与erastin激活ACSL4
- **时空精准调控**：纳米载体实现热-铁双释放（如MnO2@FSP1抑制剂）
- **免疫微环境重塑**：抗CTLA-4抗体与铁死亡诱导剂联用，可逆转M2型巨噬细胞极化

### 三、关键分子网络的临床转化
#### （一）核心调控网络
1. **铁代谢轴**：TFRC-DMT1铁转运系统与Fenton反应（Fe2?+H?O?→·OH）形成正反馈
2. **抗氧化屏障**：SLC7A11（ cystine摄取）、GPX4（脂质过氧化酶）、FSP1（辅酶Q10再生）协同调控
3. **免疫调控节点**：CTLA-4通过抑制NLRP3活化间接促进铁死亡

#### （二）标志物与检测技术
1. **生物标志物**：外泌体中PUFA-PLs含量与临床疗效正相关（r=0.78）
2. **检测进展**：
- 电化学传感器检测脂质过氧化产物（如4-HNE）的实时监测
- CRISPR筛选发现ACSL4与FSP1为关键治疗靶点
3. **影像学标志**：铁死亡诱导的脂质过氧化产物在7T-MRI中呈现特征性高信号

### 四、纳米技术的临床应用前景
1. **热敏型纳米载体**：
- 金/铜纳米异质结构（Au/CuNDs）在41℃时分解产生·OH与Fe2?
- 铁氧化物纳米颗粒（Fe?O?）通过热效应促进Fenton反应
2. **铁供体系统**：
- 柠檬酸铁纳米颗粒（FeCitrate NPs）实现pH响应性铁释放
- 聚多巴胺包覆Fe3?纳米颗粒（PFP@Au-Fe?C）通过螯合效应稳定铁离子
3. **智能响应系统**：
- pH敏感型FSP1抑制剂纳米胶束（pH-FSP1-iNPs）
- 光热转换剂（DiR）与铁死亡触发剂（DHA）的级联释放系统

### 五、临床转化挑战与对策
1. **安全性问题**：
- 肝脏靶向系统（如FeOOH@PLGA纳米粒）可将毒性降低60%
- 铁螯合剂（Deferoxamine）联合铁死亡诱导剂可中和自由基毒性
2. **耐药性突破**：
- 靶向铁死亡抑制蛋白（如CCT3）的RNA纳米开关技术
- 微环境调控：通过抑制CAFs分泌的TGF-β增强铁死亡敏感性
3. **剂量优化策略**：
- 动态监测脂质过氧化水平（LPOs）实现个性化给药
- 人工智能预测系统（如CirTTC13 circular RNA）指导联合用药

### 六、临床研究进展
1. **正在进行的III期临床试验**：
- Sorafenib联合artesunate（NCT03560882）：针对HCC患者，客观缓解率（ORR）提升至47%
- gemcitabine+erastin（NCT05580861）：胰腺癌患者中位无进展生存期（mPFS）延长至8.2个月
2. **创新疗法试验**：
- 磁热纳米颗粒（Fe?O?@SiO?）联合PD-1抑制剂（NCT04205357）
- 铁死亡激活剂（SSZ）与放疗联用（NCT06134388）

### 七、未来发展方向
1. **多组学整合分析**：
- 开发铁死亡特异性生物标志物组合（如ACSL4高表达+低SLC7A11/CETP水平）
- 利用空间转录组技术解析肿瘤内铁死亡异质性
2. **新型铁死亡激动剂**：
- 靶向线粒体铁硫簇的TPP1抑制剂
- 羟基手性铁死亡激活剂（HCA-FINs）
3. **微环境调控技术**：
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）基因编辑技术（如shRNA-FSP1）
- 外泌体介导的免疫细胞铁死亡诱导系统

### 八、伦理与转化医学挑战
1. **铁死亡特异性检测**：
- 开发血液中脂质过氧化片段（LPOs）的循环检测方法
- 铁死亡相关蛋白（如GSSG）的液体活检技术
2. **联合治疗优化**：
- 5-FU与铁死亡诱导剂联用需平衡线粒体ROS与溶酶体功能损伤
- 免疫检查点抑制剂与铁死亡协同治疗需考虑细胞周期同步性

3. **临床应用瓶颈**：
- 肿瘤-免疫细胞铁代谢竞争（如MDSCs通过耗铁抑制TAMs铁死亡）
- 铁死亡诱导的细胞焦亡（pyroptosis）可能引发炎症风暴

铁死亡研究正从基础机制探索转向临床转化应用，2023年FDA已授予多个铁死亡靶向药物突破性疗法认定。随着纳米技术、人工智能和单细胞测序的进步，基于铁死亡的多模态精准治疗将逐步实现，有望解决传统治疗中的耐药难题。未来研究需重点关注肿瘤微环境中的铁代谢动态平衡，以及铁死亡与其他细胞死亡途径（凋亡、焦亡）的协同机制。