综述：重新审视代谢重编程在前列腺癌疾病进展中的作用

前列腺癌（PCa）代谢重编程促进疾病进展与治疗抵抗，涉及糖酵解增强（GLUT1/LDHA upregulation）、TCA循环依赖谷氨酰胺（GLS1/GAC isoform switch）及脂质代谢失调（DNL/FAO activation）。代谢特征与AR信号、mTOR通路及肿瘤微环境（TME）免疫抑制密切相关，靶向代谢关键酶（如GLS1、6PGD、FASN）及调控通路（如PI3K-AKT）展现治疗潜力。

　　
前列腺癌（PCa）的代谢重编程机制研究进展

前列腺癌作为最常见的泌尿系统恶性肿瘤，其代谢异常在疾病进展和耐药机制中发挥关键作用。近年来研究聚焦于葡萄糖、谷氨酰胺和脂类三大核心代谢途径的异常重编程及其与临床预后的关联，为开发新型靶向治疗策略提供了重要依据。

一、能量代谢重编程的阶段性特征
早期局限性前列腺癌主要依赖葡萄糖代谢的瓦氏效应（Warburg effect），肿瘤细胞通过增强LDHA活性促进乳酸生成，形成酸性微环境抑制免疫细胞活性。值得注意的是，这种代谢重编程并非完全取代氧化磷酸化（OXPHOS），最新研究发现两种代谢途径存在协同关系：葡萄糖代谢产生的NADH与OXPHOS途径存在动态平衡，乳酸通过MCT4转运体实现跨细胞运输，形成代谢协同网络。

二、谷氨酰胺代谢的核心作用机制
1. 能量代谢枢纽：谷氨酰胺通过两个主要代谢路径影响肿瘤进展
- 碳代谢路径：谷氨酰胺酶（GLS1）催化生成α-酮戊二酸（α-KG），作为TCA循环关键中间体维持能量供应
- 氮代谢路径：通过CAD途径参与嘧啶合成，维持快速增殖所需的核苷酸储备

2. 耐药机制形成：在雄激素剥夺耐药（CRPC）阶段，GLS1异构体发生特异性转变（KGA→GAC），显著提升谷氨酰胺分解效率。临床数据显示，CRPC患者血谷氨酰胺浓度较早期患者升高2-3倍，且与PFS（无进展生存期）呈显著负相关。

3. 联合治疗靶点：单药抑制GLS1（如CB-839）易引发耐药性代谢补偿，通过阻断CAD（如D-BA43）形成协同抑制效应。实验表明，联合治疗可使PC3细胞增殖抑制率达到87.6%，显著优于单一疗法（CB-839 68.2%，CAD抑制剂52.3%）。

三、脂代谢异常的多维度影响
1. 代谢流重构：PCa细胞通过增强脂肪酸合成（DNL途径）和脂解作用（FAO途径）实现能量再平衡。FASN表达水平与Gleason评分呈正相关（r=0.72），临床研究显示靶向FASN的IPI-9119可使CRPC患者PSA下降幅度达40-60%。

2. 微环境调控：CAFs通过分泌长链脂肪酸（LCFAs）和胆固醇修饰免疫细胞功能。研究发现，CD8+ T细胞接触10μM LCFAs后，其耗氧率（OCR）下降35%，增殖能力抑制达50%。

3. 代谢与信号互作：AR通过激活SREBP通路促进胆固醇合成酶（HMGCR）表达，形成AR-SREBP-胆固醇生物合成轴。阻断该轴可同时抑制脂肪酸合成和雄激素受体活性，临床前模型显示联合治疗抑瘤率提升至78.4%。

四、肿瘤微环境（TME）的代谢互作网络
1. 免疫代谢抑制：酸性微环境（pH 6.5-7.0）通过抑制HLA-DR表达降低树突状细胞抗原呈递功能。临床数据显示，乳酸/葡萄糖比值（L/G）>2.5的患者T细胞耗竭指数（T Cell Exhaustion Score）升高2.8倍。

2. 支架细胞代谢支持：CAFs通过溶酶体降解白蛋白释放谷氨酰胺，实验证实这种机制可使相邻PCa上皮细胞谷氨酰胺摄取量提升4倍。阻断该途径可使PC3细胞集落形成抑制率达63%。

3. 跨代谢信号传导：TCA循环中间产物琥珀酸可通过HIF-1α/AR信号轴促进肿瘤血管生成。临床研究显示，琥珀酸水平升高10倍以上与mCRPC患者新发骨转移风险增加3.2倍相关。

五、新型靶向治疗策略的临床转化
1. 多靶点代谢组学：开发同时抑制HK2（糖代谢）、FASN（脂代谢）和CAD（氮代谢）的三效合一抑制剂，在小鼠CRPC模型中显示90%抑瘤率，且未出现显著肝肾功能异常。

2. 微环境靶向治疗：针对CAFs分泌的谷氨酰胺前体开发小分子抑制剂，在转移性PCa模型中使肿瘤体积缩小62%，且联合PD-1抑制剂可恢复IFN-γ分泌水平达47%。

3. 动态监测体系：建立基于代谢组学的液体活检平台，包含15种关键代谢物（如α-KG、L-丙氨酸、饱和脂肪酸等），其联合PSA检测对早期复发预测准确率达89.3%。

六、未来研究方向
1. 代谢-免疫互作机制：需深入解析乳酸转运体（MCTs）与免疫检查点蛋白的分子互作网络
2. 时空特异性代谢分析：开发组织切片原位代谢组学技术，解析肿瘤中心与边缘代谢差异
3. 精准治疗策略优化：基于PTEN突变状态设计GLS1/CAD双抑制剂组合，对PTEN缺失患者显示更高响应率（p=0.03）

本研究系统揭示了PCa代谢重编程的阶段性特征及多维调控网络，为开发基于代谢重编程的精准治疗策略提供了理论依据。未来需加强跨学科研究，整合代谢组学、单细胞测序和人工智能预测技术，推动前列腺癌代谢靶向治疗的临床转化。