综述：基于结构的药物发现中的结合特异性与局部抑制效应

《Current Microwave Chemistry》：Binding Specificity and Local Frustration in Structure-based Drug Discovery

蛋白质进化中通过降低不利能量状态实现稳定性与功能的平衡，表面存在灵活性和局部不满足区域，这些区域与活性位点等关键功能区域相关。传统药物发现侧重结合亲和力而忽视特异性，结合能量景观理论，局部不满足的识别可提升化合物筛选特异性。AI整合现有方法将加速药物发现并提高 hit 成功率。

　　

摘要

进化过程通过减少不利的能量状态，优化了蛋白质的稳定性和功能，从而在蛋白质表面形成了具有柔韧性和局部“受挫”区域的结构。这些局部受挫区域对应于功能上重要的区域，例如活性位点、配体结合位点以及构象可塑性相关区域。基于结构的药物发现策略主要侧重于在化合物筛选和靶点鉴定过程中提高结合亲和力。然而，这种方法往往忽略了结合特异性，而结合特异性对于区分特定的结合伙伴和竞争性配体以及避免脱靶效应至关重要。根据能量景观理论，内在结合特异性的优化需要全局性地最小化生物分子相互作用中的这些“受挫”现象。最新研究表明，识别这些局部受挫区域为筛选能与靶点更特异性结合的化合物提供了一种有前景的方法；同时，量化结合特异性可以补充那些仅关注结合亲和力的传统策略。本文探讨了计算量化结合特异性和局部受挫现象的原理与方法，并讨论了它们在基于结构的药物发现中的应用。此外，鉴于人工智能在蛋白质科学领域的进展，本文旨在推动人工智能与现有方法在结合特异性和局部受挫量化方面的整合。我们期望，基于人工智能的预测模型将加速药物发现过程并提高候选化合物的成功率。