综述：针对无法被药物作用的目标蛋白：siRNA革命超越小分子药物——治疗创新领域的进展、挑战与未来前景

《Current Gene Therapy》：Targeting Undruggable Proteins: The siRNA Revolution Beyond Small Molecules - Advances, Challenges, and Future Prospects in Therapeutic Innovation

小干扰RNA（siRNA）技术为突破“不可成药”蛋白质靶点提供了革命性解决方案，通过基因沉默机制有效干预传统小分子难以触达的蛋白。本文系统梳理siRNA技术发展历程，分析其在靶向致癌蛋白（如KRAS）、转录因子（如NF-κB）及复杂蛋白互作网络中的突破性应用，探讨新型递送系统与设计策略对提高靶向特异性和降低脱靶效应的促进作用，并总结当前面临的递送效率、免疫反应及监管挑战，展望联合疗法与精准医学的融合前景。

　　

摘要

药物发现领域长期以来一直面临着“难成药”蛋白质的挑战——这些蛋白质由于其结构或功能特性，难以通过传统的小分子方法进行靶向治疗。本文探讨了小干扰RNA（siRNA）技术在应对这些难以捉摸的靶点方面的革命性潜力，标志着治疗开发领域的一个范式转变。我们讨论了siRNA技术的发展历程及其独特的作用机制，该机制能够沉默几乎所有基因，包括那些编码先前被认为无法被药物抑制的蛋白质的基因。文章全面分析了针对难成药蛋白质所面临的挑战，以及siRNA技术如何克服这些障碍。我们研究了多个通过siRNA成功靶向难成药蛋白质的案例，包括致癌蛋白（如KRAS和c-Myc）、转录因子（如NF-κB和STAT3），以及参与复杂蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质。文章深入探讨了siRNA设计、递送系统和靶向策略的最新进展，强调了提高特异性和减少脱靶效应的创新措施。同时，我们也讨论了siRNA治疗所面临的挑战，如递送难题、潜在的免疫反应以及监管方面的考虑。最后，文章展望了未来的发展方向，包括联合疗法、个性化医疗方法以及能够补充siRNA策略的新兴技术。通过全面分析使用siRNA靶向难成药蛋白质的进展、挑战及前景，本文突显了这项技术在拓展治疗靶点范围和开启精准医疗新时代方面的变革潜力。