《Human Gene》：Vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorder (ASD): A meta-analysis
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维生素D受体基因多态性与自闭症谱系障碍关联性元分析显示，TaqI和FokI位点在遗传模型中显著增加ASD风险，但受限于样本量和地域分布，结论需谨慎解读。
Ghasem Fakourizad|Alireza Hatami|Saeed Aslani|Mohammad Masoud Eslami|Danyal Imani|Bahman Razi|Tannaz Jamialahmadi|Prashant Kesharwani|Amirhossein Sahebkar
伊朗德黑兰医科大学联合医学院血液学与输血科学系
摘要
多项研究表明，维生素D受体（VDR）基因多态性与自闭症谱系障碍（ASD）之间存在潜在关联；然而，这些研究结果存在争议。为了找到令人信服的答案，我们进行了这项荟萃分析，以明确VDR基因SNP与ASD易感性之间的关联。我们系统地搜索了截至2024年1月发表的相关研究，这些研究评估了VDR基因的Cdx（rs11568820）、TaqI（rs731236）、FokI（rs2228570）、ApaI（rs7975232）和BsmI（rs1544410）SNP与ASD易感性之间的关联。使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）来显示VDR基因SNP与ASD之间的统计关系。最终分析纳入了14项研究，共包含2023名ASD患者和2008名健康个体。综合分析显示，在所有基因型中，TaqI变异体以及在隐性、等位基因和纯合基因模型中的FokI变异体与ASD风险增加有关。根据这项荟萃分析的结果，TaqI和FokI SNP在ASD的易感性中起作用；然而，由于样本量和研究地理分布的限制，这些发现应谨慎解读。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经系统疾病，其特征是沟通技能异常、社交互动障碍以及受限或重复性行为（Christensen等人，2018年）。全球ASD的患病率估计约为每10,000人中有60至70人（Fombonne，2009年）。目前，ASD的确切病因尚不清楚；然而，已有多种因素被认为与该疾病的发病机制有关，包括自身免疫、遗传因素、饮食或环境因素引起的表观遗传改变以及代谢紊乱（Kumar等人，2017年；Rossignol和Frye，2012年）。ASD的易感性具有很强的遗传背景，已有几种基因被报道为ASD的原因，但其单一贡献尚未完全阐明（Lichtenstein等人，2010年）。值得注意的是，单核苷酸多态性（SNP）或特定基因的变异可能会影响参与大脑发育的基因的表达（Heil和Schaaf，2013年）。有趣的是，维生素D是调节大脑发育和功能的主要环境因素之一（McGrath等人，2001年；Garcion等人，2002年）。在具有ASD遗传易感性的儿童中，怀孕期间和早期生命中维生素D3的缺乏已被证实是ASD发展的主要风险因素之一（Ko?ovská等人，2012年；Noriega和Savelkoul，2014年）。
维生素D通过与相应的受体（VDR）结合发挥作用。VDR在神经发育中起着关键作用。激活的VDR调节参与神经元增殖、分化和突触形成的基因的转录，这些都是大脑正常成熟所必需的（Eyles，2021年）。维生素D/VDR信号通路还调节神经营养因子，如神经生长因子和胶质细胞衍生的神经营养因子，这些因子支持神经元生长和突触稳定性（Uthaiah等人，2022年）。此外，VDR影响神经免疫途径和炎症细胞因子的表达，这些因素越来越被认为与ASD的病理生理学相关（Menéndez和Manucha，2024年）。VDR信号通路受损的动物模型表现出大脑形态改变、突触连接受损和行为异常（Gezen-Ak等人，2013年），这进一步强调了VDR在早期神经发育过程中的重要性。
VDR是位于12号染色体12q12–14区域的一个大基因的产物，包含14个外显子，总长度约为75 kb [13, 14]，其中存在多个多态性。影响VDR表达的最常见SNP包括ApaI、FokI、Cdx、BsmI和TaqI（Bozdogan等人，2018a；Biswas等人，2018年；Zhang等人，2018年；Cieslinska等人，2017年；Schmidt等人，2015年；Gao等人，2024年）。VDR基因多态性的遗传多样性在不同人群中差异显著，反映了等位基因频率、连锁不平衡模式以及由祖先背景决定的更广泛的单倍型结构的差异（Uitterlinden等人，2004年）。例如，TaqI和FokI变异在欧洲、亚洲和中东人群中的分布特征不同，这可能会影响VDR基因的转录活性以及对维生素D依赖的神经免疫通路的下游调控效应（Uitterlinden等人，2004年）。这种特定人群的遗传结构在ASD研究中尤为重要，因为风险等位基因的渗透率和表型影响可能因种族群体而异。因此，考虑VDR基因多态性在人群间的差异对于准确解释关联信号至关重要，有助于解释先前研究中观察到的异质性。
尽管人们对VDR基因多态性与ASD之间的关联越来越感兴趣，但已发表的研究结果并不一致。造成这些差异的因素可能包括样本量小从而限制了统计功效、临床环境中诊断标准和ASD严重程度的差异，以及研究人群的种族背景不同，这些因素会影响等位基因频率和单倍型结构。为了更全面和准确地评估VDR基因多态性对ASD易感性的影响，我们进行了荟萃分析，涵盖了所有符合条件的病例对照研究。这种系统方法旨在整合多样化的研究结果，提供关于VDR基因多态性与ASD风险之间潜在关联的更可靠评估。
研究部分
搜索和数据来源
我们系统地搜索了电子数据库，以提取截至2024年1月探讨VDR基因SNP与ASD风险之间关联的研究。搜索时使用了以下语法：“vitamin D receptor” OR VDR) AND (“autism” OR “autism spectrum disorder” OR “ASD”) AND (“variation” OR “SNP” OR “single nucleotide polymorphism” OR “mutation”。此外，为了找到更多潜在的文章，还对符合条件的研究进行了手动评估。研究特征
图1显示了搜索和筛选过程的详细信息。去除重复项后（117篇出版物），剩下195篇出版物。其中，123篇出版物因标题和摘要筛选被排除，58篇出版物因全文评估被排除。最终，有14项符合条件的研究被纳入最终分析。所有符合条件的出版物的参考文献都经过了交叉核对，没有发现更多相关研究。这些研究均在土耳其进行（Co?kun等人）
讨论
ASD被定义为一种广泛的障碍谱系，其特征是社交互动困难、重复性行为以及语言和非语言沟通障碍（Howlin和Moss，2012年）。研究表明，ASD具有显著的遗传成分，研究指出罕见和常见遗传变异的结合增加了患ASD的风险（Sandin等人，2017年；Yuen等人，2017年；Weiner等人，2017年）。因此，ASD的遗传易感性可能存在差异
结论
在这项研究中，我们试图阐明VDR基因多态性与ASD风险之间的潜在关联。总体分析显示，在所有基因型模型中，TaqI多态性与ASD之间存在统计学上的显著关联；在隐性和等位基因遗传模型中，FokI多态性与ASD也存在显著关联。这些发现强调了这些VDR基因多态性对ASD易感性的潜在影响。然而，为了得出更明确的结论
作者贡献声明
Ghasem Fakourizad：撰写——初稿。Alireza Hatami：撰写——初稿。Saeed Aslani：撰写——初稿。Mohammad Masoud Eslami：撰写——初稿。Danyal Imani：撰写——初稿。Bahman Razi：撰写——初稿。Tannaz Jamialahmadi：撰写——初稿。Prashant Kesharwani：撰写——审稿与编辑、监督、概念构思。Amirhossein Sahebkar：撰写——审稿与编辑、监督、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
