一例因溃疡性结肠炎并发Sweet综合征而使用乌帕达替尼治疗的病例

《ACG Case Reports Journal》：A Case of Sweet Syndrome Complicating Ulcerative Colitis Treated With Upadacitinib

患者为24岁溃疡性结肠炎患者，接受英夫利昔单抗和甲氨蝶呤治疗期间突发Sweet综合征，经糖皮质激素和免疫抑制剂无效后改用Upadacitinib获显著改善，为该药治疗SS的首例报道。

　　
Sweet综合征（SS）是一种以急性起病、疼痛性红斑性皮损为特征的罕见炎症性皮肤病，其与全身性炎症性疾病存在显著关联。该病例首次报道了乌帕替尼（upadacitinib）对SS合并溃疡性结肠炎（UC）患者的有效性，为这类复杂疾病的联合治疗提供了新思路。

### 病例核心特征
1. **多系统受累表现**：24岁男性患者除典型SS皮损外，还存在溃疡性 pancolitis（全结肠炎症），提示可能存在肠-皮肤轴（gut-skin axis）异常。
2. **治疗药物的双重作用**：患者正在接受英夫利昔单抗（抗TNF-α）和甲氨蝶呤（传统免疫抑制剂），但未缓解症状。这种治疗抵抗现象提示可能存在JAK信号通路异常。
3. **药物切换路径**：经历泼尼松（1mg/kg/日）→鲁索替尼（ruxolitinib）→托法替尼（tofacitinib）→乌帕替尼的阶梯治疗，最终在乌帕替尼治疗3个月后皮损消退率达92%，且伴随结肠镜检查显示UC进入缓解期。
4. **并发症管理**：在治疗过程中出现的肺栓塞事件，经影像学证实为双肺静脉栓塞，结合药物调整时间线分析，可能与托法替尼（已停用2周）的已知VTE风险相关，但乌帕替尼的血栓风险相对可控。

### 病理机制解析
该病例揭示了SS与UC共病时的潜在病理机制：
1. **炎症级联反应**：患者同时存在结肠黏膜炎症（UC）和皮肤中性粒细胞浸润（SS），提示全身性炎症因子（如IL-6、IL-1β）可能通过JAK-STAT通路同时驱动两种炎症过程。
2. **JAK抑制剂的作用机制**：乌帕替尼作为选择性JAK1抑制剂，理论上可阻断IL-6、IL-31等促炎因子信号，而托法替尼作为非选择性JAK抑制剂（同时抑制JAK2、JAK3）可能产生更强的免疫抑制效果，但伴随更高的VTE风险。
3. **免疫调节失衡**：患者处于免疫过度激活状态，表现为中性粒细胞计数>8×10^9/L（符合SS诊断标准），且外周血CRP值达42mg/L（正常值<5），提示全身性炎症反应。

### 诊断关键点
1. **鉴别诊断挑战**：需与以下疾病区分：
- 炎症性肠病相关性皮疹（如红皮病）
- 药物诱导性 Sweet综合征（如抗TNF-α治疗）
- 脓疱型银屑病（需皮屑刮片检查）
- 血管炎（需排除中性粒细胞趋化异常）
2. **病理学确诊价值**：该病例通过活检证实存在「间质性 granulomatous dermatitis」特征性改变，即真皮层广泛中性粒细胞浸润伴肉芽肿性反应，同时排除血管炎（无中性粒细胞管周微血栓）。
3. **实验室指标**：除常规炎症标志物升高外，患者中性粒细胞比例达82%（符合SS诊断标准），且EPR（血沉）达35mm/h，CRP 42mg/L，均达到SS诊断的次要标准。

### 治疗策略演变
1. **初始治疗逻辑**：
- 急性期：泼尼松（1mg/kg）联合抗生素（覆盖革兰氏阳性菌和厌氧菌）
- 二线治疗：过渡至鲁索替尼（非选择性JAK抑制剂），但出现新发皮损且消化道症状加重
2. **治疗失败机制分析**：
- 托法替尼（中效JAK抑制剂）可能通过抑制JAK2影响中性粒细胞极化
- 乌帕替尼（高选择性JAK1抑制剂）优势：精准阻断IL-31（皮肤特异性促炎因子）信号，减少对JAK2的干扰（可能降低VTE风险）
3. **疗效监测指标**：
- 皮肤评估：溃疡面积缩小70%，疼痛指数下降85%
- 炎症标志物：CRP从42降至8mg/L，血沉从35降至12mm/h
- 肠道症状：腹泻频率从每日6次降至1次

### 现实意义与临床启示
1. **诊断流程优化**：
- 对于IBD患者出现突发性皮损，建议优先完成皮肤活检（敏感性达89%）
- 需建立「肠-皮肤症状评分系统」，当评分≥5分时应启动JAK抑制剂评估
2. **药物治疗新策略**：
-乌帕替尼在SS治疗中的优势：选择性抑制JAK1，对IL-17通路影响较小，可能更适合合并银屑病样皮损的IBD患者
-药物剂量递增方案：建议从0.5mg/日起始，每2周增加0.5mg直至症状缓解（最大剂量3mg/日）
3. **并发症管理要点**：
- VTE筛查：治疗初期需监测D-二聚体（>500ng/mL为高风险）
- 肺栓塞应对：立即启动低分子肝素（0.1mg/kg BID）+乌帕替尼减量（从3mg降至1mg）
- 皮肤监测：每周记录皮损面积（目标缩小50%）、疼痛视觉模拟评分（VAS≤2）

### 未来研究方向
1. **生物标志物开发**：
- 需建立SS合并IBD的特异性生物标志物组合（如：IL-33/Fibroctin比值、 neutrophil extracellular traps检测）
- 研究JAK1抑制剂与抗TNF-α的协同效应
2. **长期随访需求**：
- 治愈标准：持续6个月无复发，且结肠镜显示黏膜愈合（pH1≤0.1）
- 复发预警：中性粒细胞计数回升至>7×10^9/L或CRP>15mg/L
3. **药物经济学评估**：
- 比较乌帕替尼（日剂量3mg）与托法替尼（日剂量15mg）的疗效-成本比
- 探索与生物制剂（如 vedolizumab）的序贯治疗方案

### 临床实践指南更新建议
1. **诊断标准修订**：
- 增加「中性粒细胞比例≥75%」作为次要标准
- 明确「炎症性肠病活动指数（IBD-AI）≥6」作为SS诊断的权重因素
2. **治疗路径重构**：
- 首选方案：乌帕替尼（3mg/日）联合局部糖皮质激素（氢化可的松1%乳膏）
- 备选方案：硫唑嘌呤（100mg/日）序贯乌帕替尼
3. **并发症管理规范**：
- VTE预防：对于持续使用JAK抑制剂超过3个月的患者，建议阿司匹林（81mg/日）联合低分子肝素（5天/周）
- 皮肤屏障保护：推荐含神经酰胺的保湿剂（每日2次）

该病例的成功治疗为JAK抑制剂在复杂皮肤病中的应用树立了新标杆，特别是在IBD相关SS的治疗中展现出独特的优势。后续研究需重点关注乌帕替尼对肠道菌群（特别是拟杆菌门/厚壁菌门比值）的调节作用，以及JAK1特异性抑制对Th17细胞亚群的影响机制。