锯齿状息肉病综合征中基因检测的检出率较低

《Clinical and Translational Gastroenterology》：Low Yield of Genetic Testing in Serrated Polyposis Syndrome

锯齿状息肉综合征（SPS）患者基因检测诊断价值评估，发现仅1.6%携带致病变体，主要涉及Lynch综合征相关基因，提示现有指南可能过度推荐基因检测，需优化策略。

　　
serrated polyposis syndrome（SPS）是一种以结肠和直肠中大量锯齿状息肉为特征的疾病，其与结直肠癌（CRC）风险显著升高相关。尽管SPS是常见的多发性息肉综合征之一，但其分子机制仍未明确，这使得临床管理和遗传筛查策略存在争议。英国胃肠病学会建议对所有SPS患者进行基因检测以排除其他多发性息肉疾病，但现有指南缺乏充分证据支持。2024年发表的一项研究通过分析英国圣马克斯医院的SPS登记库数据，系统评估了基因检测的临床价值。

研究采用回顾性横断面分析，纳入2009年4月至2024年2月期间完成基因检测的258例SPS患者。样本覆盖不同年龄段（23-82岁）、性别比例（女性52.7%，男性47.3%）和种族分布（白人占62%）。检测分为两个阶段：2009-2020年采用单基因靶向检测（主要针对GREM1、MUTYH等基因），2020年后改用包含16个基因的R211多基因面板（涵盖APC、BMPR1A、MSH2等与CRC相关的关键基因）。研究结果显示，靶向检测发现1例未知意义变异（VUS），而多基因面板检测共识别出4例致病性变异，其中3例属于Lynch综合征（MSH2 1例，PMS2 2例），1例RNF43变异。总致病检出率为1.6%，显著低于预期。

临床特征分析显示，52.3%患者因症状（如便血、腹痛）就诊，15.9%通过国家肠癌筛查计划发现。约24.4%患者存在结直肠癌病史，但未发现其他已知的遗传性息肉病或CRC综合征的共病。值得注意的是，3例Lynch综合征患者同时满足SPS的诊断标准，提示存在双重病理特征。这类病例的家族史显示，部分患者存在CRC家族史，但其遗传检测结果与SPS表型关联性尚不明确。

基因检测策略的演变对结果产生显著影响。早期靶向检测主要覆盖5个基因，检测效率有限，而后期采用的R211面板虽覆盖16个基因，但检出率仍仅为2.9%。这表明现有检测范围可能不足以捕捉SPS的遗传基础。进一步分析发现，所有MUTYH杂合携带者均存在CRC病史，这与已知MUTYH突变导致HNPCC（遗传性非息肉性结直肠癌）的机制一致，但未检测到其他常见基因（如PTEN、SMAD4）的致病突变。

研究特别关注RNF43基因的发现。该基因编码的蛋白在维持肠道上皮稳态中起关键作用，其突变已被证实与多种息肉病相关。本研究的RNF43致病突变（c.471del p.(Thr158ProfsTer6)）与既往报道的家族性息肉病例特征相似，但其在SPS中的单独表现提示可能存在独特的分子通路。然而，该基因的检测覆盖率仅139例，占样本量的53.7%，可能影响结果的全面性。

表2数据显示，MUTYH基因检测频率最高（245例），但仅发现3例杂合携带者，其中2例存在CRC病史。POLE基因检测到1例VUS（c.1337G>A p.Arg446Gln），该变异在CRC中的致病性已有报道，但在SPS中的意义仍需验证。APC基因虽广泛检测（172例），但仅1例存在VUS（c.[7472T>C] p.Met2491Thr），该变异在腺瘤性息肉病中更常见。

表3详细描述了4例致病性变异患者的临床特征。其中，携带PMS2外显子1缺失的73岁患者，存在 sigmoidal癌病史，提示该变异可能具有更强的致癌倾向。携带MSH2杂合突变的69岁患者，其家族中存在SPS和CRC的双重病理，但子代检测未发现同样变异，可能涉及外显子跳跃或甲基化调控机制。值得注意的是，所有携带致病性变异的患者均未通过常规筛查发现，其家族中CRC患者比例显著高于对照组（15.9% vs 7.8%）。

讨论部分指出，当前SPS遗传检测的低阳性率（1.5%）与多项类似研究结果一致，但低于部分早期报告（如Murphy等研究显示9.6%的MUTYH相关变异）。这种差异可能源于检测策略的不同：早期研究多采用单一基因检测，而本研究的R211面板覆盖更广泛基因，但检出率反而更低，说明多基因联合检测并未显著提高SPS的致病变异检出率。

研究还揭示了SPS的表型异质性。根据WHO诊断标准，34.9%患者同时满足两个诊断标准（≥5毫米近端息肉+≥2个≥10毫米息肉或>20个总息肉），52.3%仅符合第二个标准。这种异质性可能影响遗传检测的效能，需结合息肉的空间分布特征（近端vs远端）进行分层分析。

在临床意义方面，3例Lynch综合征合并SPS患者的管理具有特殊性。虽然MSH2突变是Lynch综合征的典型特征，但此类患者同时符合SPS诊断标准，提示可能存在两种病理机制的叠加效应。研究建议对同时存在SPS和Lynch综合征标志的患者，需制定差异化的监测策略，例如缩短结肠镜筛查间隔。

研究局限性包括检测时间跨度长（2009-2024），不同时期检测策略变化可能影响结果可比性。此外，样本主要来自英国圣马克斯医院的多中心数据，可能存在地域性偏倚。例如，白人患者占比62%，显著高于英国人群平均的14%，这可能与SPS在白人中的高发病率相关，但也可能影响结果的普适性。

未来研究方向建议：1）建立全球SPS患者基因数据库，重点分析R211面板未覆盖的基因；2）开展多中心前瞻性研究，明确SPS的遗传阈值和家族聚集特征；3）结合肠道微生物组分析，探索环境因素与遗传变异的交互作用；4）开发基于机器学习的多组学整合分析平台，提高低检出率场景下的变异检测灵敏度。

该研究对临床实践具有指导意义：首先，应重新评估基因检测的必要性，可能需针对特定亚群（如年轻患者、家族史阳性者）制定分层检测策略；其次，需优化检测面板，重点纳入与SPS表型相关的基因（如RNF43、POLE）；最后，建议将SPS纳入国家遗传性息肉病登记系统，建立长期随访数据库，为个性化监测提供依据。