靶向SHOC2-RAS相互作用：攻克RAS(Q61*)驱动癌症的新策略

《Molecular Biomedicine》：Disrupting the SHOC2-RAS Nexus: a new frontier in targeting RAS-Driven cancers

本研究聚焦RAS(Q61*)突变癌症的治疗难题，通过开发首个靶向SHOC2-RAS相互作用的小分子抑制剂Compound 6，实现突变选择性抑制MAPK信号通路。该策略突破传统RAS直接靶向的局限，为广谱RAS驱动肿瘤提供新治疗范式，兼具高选择性及潜在宽治疗窗。

　　

RAS癌蛋白是人类癌症中最常突变的驱动基因之一，但其长期以来被视为“不可成药”靶点。尽管近年来针对KRAS(G12C)的共价抑制剂取得突破，占RAS突变近20%的Q61位点突变（如Q61R/L）仍缺乏有效疗法。这些突变常见于黑色素瘤、甲状腺癌和胰腺癌等侵袭性肿瘤，临床需求迫切。

在此背景下，Hauseman等人在《Nature》发表的研究将视角从直接靶向RAS转向其关键辅因子SHOC2。SHOC2作为SHOC2-MRAS-PP1C（SMP）复合物的支架蛋白，通过去磷酸化RAF的Ser259位点解除自抑制，促进RAF与GTP结合RAS的稳定结合，从而维持MAPK信号通路的持续激活。值得注意的是，Q61R/L突变会诱导RAS构象重排，增强其与SHOC2富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域的亲和力，形成突变特异性依赖。

为验证这一靶点的可行性，研究团队结合结构生物学与药物化学手段：首先通过共晶结构解析明确SHOC2与NRAS(Q61R)的相互作用界面，揭示由盐桥、氢键和疏水作用稳定的特异性口袋；进而开展高通量筛选和结构导向优化，获得先导化合物Compound 6。该化合物靶向SHOC2的R223/Q269位点，以纳摩尔级效力（TR-FRET IC₅₀≈48 nM）破坏SHOC2-RAS(Q61R)结合，并对Q61^*突变体表现出超过100倍的选择性。

关键研究结果

1. 1.
   突变特异性结合机制
   结构分析表明，Q61R/L突变通过重塑RAS的Switch I/II区域，增强其与SHOC2-LRR结构域的界面互补性，而野生型RAS缺乏此特征性口袋。
2. 2.
   Compound 6的体外效能
   在细胞模型中，Compound 6可解散SMP复合物，阻止RAF Ser259去磷酸化，抑制ERK活性，并选择性诱导RAS(Q61^*)突变肿瘤细胞凋亡，而对正常成纤维细胞仅引起短暂ERK波动。
3. 3.
   合成致死效应验证
   SHOC2基因沉默在RAS(Q61^*)突变肿瘤中引发显著消退，证实抑制SHOC2-RAS互作可通过合成致死机制实现突变特异性杀伤。

结论与展望

本研究首次提出靶向SHOC2-RAS界面治疗RAS(Q61^*)癌症的新范式。Compound 6作为概念验证性化学探针，虽需进一步优化药代动力学性质（如膜渗透性、口服生物利用度），但其高选择性为降低on-target毒性提供优势。未来需关注潜在耐药机制（如SHOC2结合口袋突变、旁路信号激活），并探索与MEK抑制剂、免疫疗法或PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的联合策略。该研究为攻克RAS驱动肿瘤开辟了间接靶向辅因子的创新路径，凸显了结构生物学驱动药物发现的转化价值。

（论文发表于《Molecular Biomedicine》，作者单位包括南方医科大学南方医院等国内机构）