携带MTOR突变与染色体1缺失的嗜酸性肾细胞癌：具有高转移潜能的TSC/mTOR通路相关肾肿瘤新亚型

《Virchows Archiv》：MTOR-mutated eosinophilic renal cell carcinomas with loss of chromosome 1 and high metastatic potential: further expanding the spectrum of TSC/mTOR pathway mutated renal tumors

本研究针对TSC/mTOR通路突变肾肿瘤大多呈惰性临床行为的传统认知，报道了两种携带MTOR突变伴染色体1缺失的嗜酸性肾细胞癌新病例。研究人员通过组织病理学、免疫组化和二代测序技术，发现该肿瘤具有独特的形态学特征（实性/巢状结构、嗜酸性胞质、显著核仁）和免疫表型（CD117+/vimentin-/CK7-），且所有病例均出现转移。该研究扩展了TSC/mTOR通路相关肾肿瘤的疾病谱系，提示此类肿瘤可能具有高侵袭性，并为mTOR抑制剂靶向治疗提供理论依据。

　　

在肾脏肿瘤的分类体系中，TSC（结节性硬化症复合体）/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路的异常活化已成为一个重要分子特征。近年来，随着分子检测技术的临床应用，一系列与该通路相关的嗜酸性肾肿瘤新亚型被陆续识别，包括嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）、肾脏低度恶性嗜酸细胞肿瘤（LOT）以及嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）。这些肿瘤通常表现出相对惰性的生物学行为，转移事件极为罕见。然而，这种"良性"印象正在被新的临床发现所打破。

2021年，Tjota等首次报道了一例具有独特分子特征的侵袭性嗜酸性肾细胞癌：该肿瘤携带孤立的MTOR基因突变并伴有染色体1的缺失，在诊断时已发生淋巴结转移，术后出现肝转移。这一病例不符合当时已知的任何一种TSC/mTOR通路相关肾肿瘤的严格诊断标准，提示可能存在一个新的、具有高转移潜能的肿瘤亚型。2023年，Calio等人进一步描述了三个具有相似分子特征（MTOR突变伴染色体1缺失）的肾细胞癌病例，所有这些病例均发展为远处转移，强化了这一独特肿瘤实体的存在。

为了更全面地表征这一潜在的新型肾癌亚型，《Virchows Archiv》最新发表了来自芝加哥大学的研究成果，报道了两例MTOR突变伴染色体1缺失的嗜酸性肾细胞癌（其中一例为先前Tjota报道病例的扩展研究），重点探讨其独特的临床病理特征、分子改变和侵袭性生物学行为。

研究人员主要通过回顾性病例分析、系统的组织病理学评估、免疫组织化学（IHC）染色以及下一代测序（NGS）技术展开研究。他们从机构病理数据库中筛选出两例符合分子特征（MTOR突变伴染色体1缺失）的嗜酸性肾细胞癌。通过对肿瘤组织切片进行详细的形态学观察和广泛的免疫组化标记（包括vimentin、CK7、CK20、CD117等），并与已知的肾肿瘤亚型进行鉴别诊断。关键的分子分析采用靶向1005个癌症相关基因的NGS panel（OncoPlus panel），检测体细胞突变和拷贝数变异（CNV），以确认MTOR突变和染色体1缺失的存在。

临床特征

研究纳入的两例患者均为中年男性（65岁和55岁），均因腰痛就诊。影像学检查分别发现左肾8.5厘米和右肾13厘米的巨大肿块。病例1在初诊时即发现可疑的肝、肺转移结节，病例2初次影像学检查未发现转移证据。两人均无其他显著病史或家族史，并接受了根治性肾切除术。

组织病理学和免疫组织化学

两例肿瘤显示出高度相似的形态学特征。肿瘤主要呈实性/巢状和片状生长方式，瘤细胞胞质丰富嗜酸性，细胞膜清晰，偶见核周空晕，这些特征让人联想到嫌色细胞肾细胞癌。然而，与嫌色细胞癌不同，这些肿瘤的细胞核呈圆形，核膜光滑，并具有显著的核仁。核分裂象易见，高达20个/10个高倍视野，并可见局灶性（约5%）肿瘤坏死。

除了主要结构，肿瘤还表现出其他形态模式：部分区域瘤细胞形成疏松的巢状和条索状结构，背景为浅粉色无定形/黏液样物质，在这些区域可见双核瘤细胞伴有横纹肌样形态，以及空泡化瘤细胞。瘤细胞偶尔形成假管状和假腺样结构，部分细胞可见假核内包涵体。此外，肿瘤中还局灶性地出现显著的透明样变间质和沙粒体样钙化，以及类似ESC RCC的瘤细胞内"蓝色颗粒"。

免疫组化分析显示，两例肿瘤均弥漫性阳性表达PAX8（>90%）和CD117（>90%），vimentin表达为阴性，这与嫌色细胞癌的免疫表型部分重叠。然而，关键的区别在于它们CK7表达为阴性。更为特殊的是，两例肿瘤均显示CK20阳性：病例2为弥漫性强阳性（>90%），病例1为局灶性阳性（5-10%）。两例肿瘤pankeratin AE1/AE3、Melan A、TFE3和CD10表达均为阴性，SDHB表达保留。

下一代测序

分子分析证实了两例肿瘤具有定义性的遗传改变。病例1存在MTOR基因致病性突变（c.7279_7280delinsAA, p.L2427K；变异等位基因频率VAF：57%）和染色体1的缺失。病例2同样存在MTOR基因致病性突变（c.4348_4368del, p.Y1450_W1456del；VAF：27%）和染色体1缺失。除了染色体1缺失外，未观察到其他显著的拷贝数变化。两例肿瘤的肿瘤突变负荷均较低（分别为3.0和1.2个突变/兆碱基），且均为微卫星稳定（MSS）型。

临床随访

病例1因腹膜后淋巴结活检证实转移，分期为pT3aN1。术后患者先后接受了舒尼替尼（疾病稳定）、纳武利尤单抗（部分缓解）治疗。因肝脏病灶持续存在，后续接受了阿昔替尼治疗以及针对肝脏病灶的钇-90微球肝动脉放射栓塞术，并对增大的门周淋巴结进行了放疗。截至文章撰写时，患者在诊断后153个月带瘤生存，病情稳定。

病例2因侵犯肾窦软组织和肾静脉分支，分期为pT3aNx。术后3个月的首次随访CT即发现增大的腔静脉旁淋巴结（1.6x1厘米）和右肋骨病灶。4个月后复查显示病灶进展（淋巴结增大至3.3x1.9厘米，肋骨病灶增大至21毫米），证实发生转移。患者因肋骨病灶疼痛接受了局部放疗，全身治疗暂缓。截至随访时，患者在诊断后16个月带瘤生存，病情稳定。

本研究系统描述并确认了一类具有独特临床病理和分子特征的肾细胞癌新亚型：MTOR突变伴染色体1缺失的嗜酸性肾细胞癌。结合Calio等人报道的3个病例，目前共有5个经充分鉴定的病例，它们展现出高度一致的特征：独特的形态学（嗜酸性细胞、显著核仁、横纹肌样细胞、蓝色颗粒等）、特征性的免疫表型（CD117+/vimentin-/CK7-/CK20+）以及定义性的分子事件（MTOR突变伴染色体1缺失）。最引人注目的是其与大多数TSC/mTOR通路相关肾肿瘤截然不同的高转移潜能，所有5例患者均发生了转移。

这一发现具有重要的临床意义。首先，该肿瘤在形态学和免疫表型上可与嫌色细胞癌（CD117+/vimentin-）和ESC RCC（蓝色颗粒、CK20+）重叠，容易导致误诊。而嫌色细胞癌和ESC RCC通常预后较好，误诊可能使患者无法得到足够的重视和积极的随访监测，从而错过早期干预转移灶的时机。其次，准确识别这一亚型为患者提供了潜在的靶向治疗机会。已有报道显示，一名对一线治疗耐药的该亚型转移性患者，在接受mTOR抑制剂依维莫司作为二线治疗后出现了临床反应。本研究中病例对一线治疗反应良好，尚未需要二线治疗，但mTOR抑制剂已被列为疾病进展后的潜在治疗选择。

总之，这项研究显著拓展了TSC/mTOR通路突变肾肿瘤的疾病谱系，揭示了一个具有独特形态、免疫表型、分子特征和高转移潜能的新的肾癌亚型。对于病理医生而言，识别并将此肿瘤与其他嗜酸性肾肿瘤区分开来至关重要，因为这直接关系到患者的预后判断、随访策略和靶向治疗选择。未来的研究需要收集更多病例，以进一步明确其诊断标准、自然病程和最佳治疗策略。