伴发与小叶原位癌对经典性和多形性浸润性小叶乳腺癌复发结局的影响：一项单中心回顾性研究

《Breast Cancer Research and Treatment》：Impact of concurrent lobular carcinoma in situ on recurrence outcomes in patients with classic and pleomorphic invasive lobular carcinoma of the breast

本研究针对浸润性小叶癌（ILC）中伴发小叶原位癌（LCIS）的预后意义尚不明确的问题，回顾性分析了786例I-III期ILC患者数据。结果发现，在多形性ILC亚型中，ILC+LCIS与显著改善的无复发生存期（RFS）相关（HR 0.31, 95% CI 0.10-0.96），提示LCIS在不同ILC亚型中可能扮演不同的生物学角色，为ILC的精准风险分层和治疗策略提供了新见解。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中浸润性小叶癌（Invasive Lobular Carcinoma, ILC）是仅次于浸润性导管癌（Invasive Ductal Carcinoma, IDC）的第二大常见组织学亚型，约占所有乳腺癌病例的10%-15%。与IDC相比，ILC具有独特的生物学特性，例如因其缺乏E-钙黏蛋白（E-cadherin）而呈现“单行线”式的弥漫性生长模式。这种特殊的生长方式使得ILC在影像学检查中更难以被发现，常常导致诊断延迟和确诊时分期较晚。此外，ILC的手术治疗也面临更高的切缘阳性率和更广泛手术的需要，而其系统治疗的选择也因临床风险与分子风险的高不一致性而更具挑战性。

ILC本身也具有异质性，可进一步分为经典ILC和更具侵袭性的多形性ILC（Pleomorphic ILC）等亚型。与此同时，小叶原位癌（Lobular Carcinoma in Situ, LCIS）作为一种癌前病变，当其单独存在时被视为未来发生乳腺癌（可位于任意一侧乳房）的风险标志物。然而，LCIS常常与ILC同时出现，研究表明高达半数以上的ILC肿瘤中含有LCIS成分。基因组学研究提示，在许多情况下，伴发的LCIS与ILC存在克隆相似性，表明LCIS可能是ILC的一个“非必然”的前驱病变。因此，探讨浸润性小叶癌中是否伴发LCIS，可能揭示了肿瘤发生和发展过程中的生物学差异。此前有研究指出，ILC伴发LCIS（ILC+LCIS）的患者比单纯ILC（ILC-alone）患者预后更好，但这一现象是否在ILC的不同亚型（特别是高风险的多形性ILC）中均成立，尚属未知。为了解决这一问题，研究人员在《Breast Cancer Research and Treatment》上发表了他们的最新研究成果，旨在评估伴发LCIS对经典性和多形性ILC患者复发结局的差异化影响。

为开展此项研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法：他们利用美国加州大学旧金山分校（UCSF）机构审查委员会（IRB）批准的前瞻性维护的单中心数据库，对1996年1月至2019年9月期间连续收治的I-III期ILC患者进行了回顾性队列分析。研究收集了包括ILC亚型、LCIS存在与否、肿瘤分期、受体亚型（ER, PR, HER2）、淋巴血管侵犯（LVI）、肿瘤分级、多灶性、对侧恶性肿瘤等临床病理特征。主要的统计学分析包括使用卡方检验、t检验比较组间特征，并采用对数秩检验（Log-rank test）和Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）比较不同组间的无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）并进行多变量分析。

研究结果

研究队列特征

研究共纳入786例I-III期ILC患者，其中542例（69%）为经典ILC，92例（12%）为多形性ILC。总体上，70.6%的病例伴有LCIS（ILC+LCIS）。与ILC-alone病例相比，ILC+LCIS病例的肿瘤体积更小（p<0.001），T3分期比例更低（p=0.037），N2/N3期淋巴结转移率也更低（p=0.026）。此外，ILC+LCIS病例的孕激素受体（PR）阳性率更高（84% vs 76%, p=0.016），肿瘤分级更常为2级而非1级。在治疗方面，ILC+LCIS患者接受化疗（p=0.016）和新辅助内分泌治疗（p<0.001）的比例更低，但接受乳房切除术的比例更高（p=0.015）。

ILC亚型内的特征与治疗差异

在经典ILC亚型中，ILC+LCIS与更高的肿瘤多灶性相关。而在多形性ILC亚型中，ILC+LCIS病例的肿瘤体积显著小于ILC-alone病例（平均3.2 cm vs 5.1 cm, p=0.019），并且PR阳性率更高（71% vs 47%, p=0.049）。多形性ILC整体上激素受体阳性率低于经典ILC，且接受化疗的比例更高。值得注意的是，在多形性ILC中，ILC+LCIS患者接受化疗的比例显著低于ILC-alone患者（53% vs 84%, p=0.013）。

无复发生存期（RFS）分析

中位随访期间，共发生72例复发事件。在经典ILC患者中，ILC+LCIS与ILC-alone两组间的RFS无显著差异。然而，在多形性ILC患者中，ILC+LCIS患者的RFS显著优于ILC-alone患者。多变量Cox分析（调整了肿瘤大小、阳性淋巴结数目、受体亚型和治疗类型后）证实，对于多形性ILC，伴发LCIS是RFS的独立有利预后因素（风险比HR 0.15, 95%置信区间CI 0.04-0.62, p=0.009）。

结论与讨论

本研究的重要发现在于，伴发LCIS对ILC预后的影响因ILC亚型而异。在侵袭性更强的多形性ILC中，LCIS的存在与显著改善的RFS相关，即使在调整了其他已知预后因素后，这种关联仍然存在。这表明LCIS可能不仅仅是ILC的一个前驱病变，其在肿瘤微环境或肿瘤生物学中可能扮演着更为复杂的角色，特别是在不同ILC亚型背景下。这一发现具有重要的临床意义。对于具有高复发风险特征的多形性ILC患者，病理报告中是否提及伴发LCIS，可能成为一个新的、有价值的风险分层指标，有助于临床医生更精准地评估患者复发风险，从而为个体化治疗决策（例如是否需要进行更强烈的辅助治疗）提供重要参考。当然，本研究作为单中心回顾性研究存在一定的局限性，如可能存在选择偏倚，多形性ILC亚组的样本量相对有限等。未来需要更大规模的前瞻性研究或多中心合作来验证这一发现，并进一步探索LCIS影响多形性ILC生物学行为的潜在分子机制。总之，这项工作深化了我们对小叶性肿瘤谱系的认识，强调了ILC内在的异质性，并为实现ILC的精准医疗迈出了重要一步。