T-DXd耐药后HER2阳性转移性乳腺癌治疗策略的真实世界研究：生存获益与耐药机制探索

《Breast Cancer Research and Treatment》：Evaluating post-T-DXd treatment strategies in HER2-positive metastatic breast cancer

本研究针对T-DXd耐药后HER2阳性转移性乳腺癌缺乏标准治疗方案的临床难题，通过回顾性分析81例患者的199线治疗数据，发现后续治疗中位无进展生存期仅3.7个月，但因毒性停药者后续疗效显著更优（HR 0.32）。研究首次明确毒性停药作为预后预测因子，为临床决策提供重要依据，凸显开发新型治疗方案迫在眉睫。

　　

在HER2阳性转移性乳腺癌的治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）的出现彻底改变了治疗格局。其中， trastuzumab deruxtecan（T-DXd）作为新一代HER2靶向ADC，通过可裂解连接子携带拓扑异构酶I抑制剂载荷，在临床试验中显示出显著优于传统方案的疗效。然而，随着T-DXd在临床的广泛应用，一个严峻的挑战逐渐浮现：大多数患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。更令人担忧的是，对于T-DXd治疗失败后的患者，目前尚无前瞻性研究指导后续治疗选择，这成为临床实践中亟待解决的关键问题。

面对这一治疗困境，Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究团队开展了这项回顾性研究，旨在探索T-DXd耐药后HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗策略与临床结局。该研究分析了2017-2023年间在该中心接受T-DXd治疗后进展的81例患者数据，对这些患者接受的199线后续治疗进行系统评估，试图为这一特殊人群的治疗提供循证医学依据。

研究主要采用回顾性队列分析设计，通过机构电子病历系统识别符合条件的患者群体。研究人员对每位患者的临床资料进行详细提取和复核，确保数据的准确性和完整性。关键统计方法包括使用Kaplan-Meier法评估中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（OS），通过Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，并采用聚类分析校正患者内相关性。所有统计分析均在R 4.4.1环境中完成。

患者基线特征

研究纳入的81例患者中位年龄为52岁，这些患者在接受T-DXd治疗前已经过中位4线治疗，反映出这是一组重度经治人群。值得注意的是，54%的患者存在脑转移，60%为激素受体（HR）阳性，67%的患者基线HER2免疫组化（IHC）评分为3+。T-DXd治疗的中位持续时间为10.1个月，78%的患者因疾病进展停药，11%因间质性肺炎停药，另外11%因其他毒性反应停药。截至分析时，52%的患者已经死亡，凸显出该人群预后极差。

临床治疗效果

研究将后续治疗分为六大类别：ADC类药物、化疗、HER2靶向单克隆抗体、激素治疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及临床试验/新型组合方案。结果显示，所有后续治疗线的中位无进展生存期（mPFS）仅为3.7个月，患者中位总生存期（OS）为19个月。化疗是最常用的后续方案（占60%患者，42%治疗线），但mPFS仅3.4个月。单克隆抗体治疗（主要是曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）虽然应用较少（8.6%患者），但显示出较长的mPFS（14个月）。激素治疗和TKI方案在某些亚组中表现出潜在获益，mPFS分别为9.1个月和3.9个月。

疗效预测因素

多因素分析揭示了一个关键发现：T-DXd停药原因是后续治疗疗效的独立预测因子。因毒性停药的患者后续治疗mPFS达9.1个月，显著优于因疾病进展停药者的3.3个月（风险比HR 0.32，p<0.001）。其他因素如治疗类型、治疗线数、激素受体状态和脑转移等均未显示统计学显著性关联。探索性分析还发现，治疗后维持HER2阳性的患者可能具有更长的PFS趋势（9.1个月 vs 4.4个月），尽管这一差异未达到统计学显著性。

讨论与意义

这项研究首次系统描绘了T-DXd耐药后HER2阳性转移性乳腺癌患者的真实世界治疗图谱，揭示了这一人群面临的严峻治疗挑战。所有后续治疗方案的中位无进展生存期均不足4个月，印证了T-DXd耐药后疾病的高度难治性。特别值得注意的是，因毒性停药患者后续疗效显著更优这一发现，提示获得性耐药机制可能影响后续治疗的敏感性。

研究结果与2024年Isogai等人的报道相呼应，共同强调了这一领域缺乏有效治疗选择的临床困境。本研究的重要价值在于识别了毒性停药这一独特的预后预测因子，为临床医生评估患者预后提供了新视角。研究者推测，因疾病进展停药的患者可能更易出现HER2表达下调或其他广谱耐药机制，从而导致对后续治疗的交叉耐药。

研究的局限性包括其回顾性设计、单中心样本以及某些治疗亚组样本量较小。此外，研究人群基线特征（如高脑转移发生率、多线治疗史）可能限制了结果向更广泛人群的外推。尽管如此，这项研究为未来前瞻性研究的设计提供了重要基础数据。

随着T-DXd向晚期乳腺癌一线治疗推进（如DESTINY-Breast09研究所示），明确耐药后治疗策略变得愈发紧迫。本研究提示，TKI和激素治疗方案在某些亚组中显示潜力，值得进一步探索。特别是PATINA试验建立的CDK4/6抑制剂联合抗HER2和内分泌治疗模式，可能为HR阳性/HER2阳性患者提供新的治疗思路。

总之，这项研究深刻揭示了T-DXd耐药后HER2阳性转移性乳腺癌的治疗困境，强调了开发新型治疗策略的迫切性。未来需要结合转化研究深入探索耐药机制，同时开展精心设计的临床试验，才能最终改善这一难治人群的预后。