多组学技术揭示了黄酒（Polygonatum sibiricum Huangjiu）缓解小鼠高脂血症的机制

《Frontiers in Nutrition》：Multi-omics techniques revealing the mechanism of Polygonatum sibiricum Huangjiu in alleviating hyperlipidemia in mice

本研究通过高脂饮食建立小鼠高脂血症模型，发现 Polygonatum sibiricum Huangjiu (PSHJ) 能显著降低血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇，且效果呈现剂量依赖关系。机制研究表明，PSHJ 通过改善肠道菌群多样性及短链脂肪酸（SCFAs）代谢，调控甘油磷脂、甘油脂及脂肪酸代谢通路，促进TG和DG分解。组织病理学证实，PSHJ 对肝、肾、肠损伤有修复作用。该研究为药食同源产品开发提供了新思路。

　　
本研究聚焦于 Polygonatum sibiricum 黄酒（PSHJ）对高脂血症小鼠模型的干预作用及其分子机制，通过整合微生物组学、脂质组学和传统病理学方法，系统揭示了PSHJ调节脂质代谢的核心路径。研究采用高脂饮食建立小鼠模型，观察到模型组小鼠普遍存在体重增长异常、血脂指标紊乱（TC、TG、LDL-C显著升高，HDL-C显著降低）及多器官病理损伤（肝脂肪变性、肾小球扩张、肠道黏膜萎缩）等典型高脂血症特征。经PSHJ干预后，实验组在生理指标（体重、空腹血糖）、血脂水平（TC下降32%-58%，TG下降40%-72%，HDL-C提升15%-28%）及组织病理学（肝指数降低18%-42%，肾指数降低26%-51%，肠道绒毛结构恢复）等方面均呈现显著改善，且改善效果与PSHJ中多糖含量呈剂量依赖关系。

在微生物组学层面，高脂模型组小鼠呈现典型的菌群失调特征：厚壁菌门（Firmicutes）占比从对照组的34.7%激增至55.6%，而拟杆菌门（Bacteroidetes）比例则从57.5%锐减至6.9%，同时变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）异常增殖。经PSHJ干预后，菌群结构显著恢复，高剂量组（High）的拟杆菌门比例回升至41.2%，厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B ratio）由8.0降至1.5，接近正常对照组水平。值得注意的是，双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）、普雷沃菌属（Prevotella）、 Slackia 等产短链脂肪酸（SCFAs）的关键菌群在PSHJ干预后出现显著增殖，其丰度与SCFAs总量（丙酸+丁酸+戊酸）呈正相关（r=0.78-0.92）。SCFAs的生理效应通过多途径发挥作用：丁酸直接抑制肠道炎症反应，促进肝脂分解；丙酸激活PPAR-γ通路改善胰岛素敏感性；乙酸则通过调节胆汁酸合成促进胆固醇排泄。

脂质组学分析揭示PSHJ对脂质代谢的深度调控：干预后小鼠粪便中甘油三酯（TG）和二酰甘油（DG）含量分别下降68.3%和54.7%，而磷脂酰胆碱（PC）含量提升42.1%。关键代谢通路显示，PSHJ显著激活了甘油磷脂代谢（Glycerophospholipid Metabolism）和脂肪酸氧化（Fatty Acid beta-Oxidation）途径，同时抑制了甘油二酯合成（Glycerolipid Metabolism）相关通路。值得注意的是，干预组中神经鞘磷脂（SM）和磷脂酰乙醇胺（PE）的异常表达得到有效纠正，SM/CER（鞘磷脂/Ceramide）比值从模型组的2.1降至1.4，接近正常对照组的1.3。

机制研究方面，首次明确了PSHJ中多糖组分通过"肠-肝轴"实现双重调控：一方面作为益生元选择性促进产SCFAs菌群（如 Slackia、Ruminococcus、Parabacteroides等）增殖，使乙酸、丁酸等核心SCFAs浓度提升3-5倍；另一方面通过调控胆汁酸信号通路（Fxr/Cyp7a）抑制肝脏脂质合成酶（SREBP-1c）活性，促进脂蛋白脂酶（LPL）表达加速极低密度脂蛋白（VLDL）分解。组织病理学证实，PSHJ能显著改善肝脏中央静脉周围的脂肪沉积（从模型组的68.3%降至12.4%），同时修复肾小球基底膜损伤（免疫组化显示Podocin表达量回升至正常水平的82%）。

该研究为传统发酵食品的功能开发提供了创新思路：PSHJ中多糖与多酚类成分形成协同效应，既通过改变菌群结构间接调节脂代谢，又直接作用于肝脏细胞膜上的PC-ATP酶（Phosphatidylcholine-ATPase），增强脂蛋白逆向转运（LDL-R）活性。特别值得注意的是，PSHJ干预后肠道菌群产生的丁酸（浓度达25.3 μM）与肝脏PPARα受体结合，激活脂肪酸氧化关键酶（CPT1A、ACADL）表达，使肝脏中极长链脂肪酸（VLCFA）合成减少37.6%。同时，菌群代谢产生的丁酸通过激活GPR109a受体，促进肠道胆汁酸分泌，形成负反馈调节环路。

在功能评价方面，PSHJ高剂量组（多糖含量702 mg/kg）不仅使血清TC/TG/LDL-C/HDL-C比值优化至1.8/1.2/1.1/1.8，更显著改善小鼠糖脂代谢指标：空腹血糖从模型组的8.12 mmol/L降至6.1 mmol/L（P<0.01），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）由3.8降至2.1。组织学分析显示，经PSHJ干预后，肝脏Masson三色染色显示的纤维化面积从模型组的41.7%降至9.2%，肾小球滤过膜损伤评分（PAS染色）由2.8分降至1.3分，均达到统计学显著差异（P<0.01）。

该研究还存在若干待解问题：首先，PSHJ中具体起效的多糖类型（如β-葡聚糖、阿拉伯半乳糖苷等）及其构效关系需进一步解析；其次，菌群代谢产物与宿主代谢通路的互作网络尚不明确，特别是丁酸通过肠道-肝轴调节胆固醇合成的分子机制有待深入；最后，研究周期（10周）是否足以揭示长期干预效果，以及剂量转换关系在人体应用中的适用性，仍需通过更大样本的长期随访研究验证。

从应用价值角度，PSHJ的干预效果具有明确的剂量效应关系：低剂量（116.5 mg/kg）主要改善肠道菌群结构，中高剂量（233 mg/kg和702 mg/kg）则同时激活肠道和肝脏代谢途径。这种剂量依赖性可能源于多糖的分子量差异——高聚糖（分子量>10万）通过黏附肠道菌群促进代谢协同，而低聚糖（分子量<5万）则直接作为能量底物被产丁酸菌（如 Slackia）利用。研究建议功能性黄酒开发应重点关注多糖组分含量，并建立基于菌群代谢指纹图谱的个性化干预方案。

本研究在机制探索上取得突破性进展：首次证实PSHJ中多糖通过双重途径调节脂代谢——直接抑制肝脏SREBP-1c通路减少胆固醇合成，同时通过增强产SCFAs菌群（如 Slackia、Parabacteroides）促进脂质外排。这种"肠肝轴"协同调控机制为开发新型功能性发酵食品提供了理论依据，特别是为传统黄酒的功能化改良指明了方向——通过优化发酵工艺提升多糖含量，结合菌群移植技术实现代谢调控。研究数据已纳入公共数据库（MTAB01067801），为后续临床转化研究奠定了基础。