综述：CTLA-4与靶向免疫疗法：牙周炎系统性影响的关键环节——简要综述

《Frontiers in Dental Medicine》：CTLA-4 and targeted immunotherapy—a key link in the systemic influence of periodontitis: a mini review

CTLA-4通过抑制T细胞激活和调节抗原呈递影响牙周炎相关的免疫紊乱及癌症免疫治疗，牙周病原体如牙龈卟啉单胞菌通过TLR2、LPS、外膜蛋白等机制干扰PD-1/PD-L1通路，同时激活Wnt/β-catenin通路和炎症小体轴，导致免疫治疗抵抗。

　　
Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4（CTLA-4）作为免疫检查点分子，在调节免疫应答和肿瘤发生中发挥关键作用。近年来研究发现，牙周炎通过多种机制影响CTLA-4表达水平，进而干扰免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，这一关联性在癌症治疗领域尤其值得关注。本文系统梳理了牙周炎与免疫治疗间的分子联系，揭示了病原体激活、炎症信号传导和免疫稳态失衡的复杂作用网络。

### 一、免疫检查点分子在肿瘤微环境中的双重调控作用
CTLA-4作为首个被开发的免疫检查点靶点，其分子结构包含可变区、免疫球蛋白样结构域、转膜区和胞质尾区。在生理状态下，CTLA-4通过竞争性结合抗原呈递细胞表面的B7-1/B7-2配体，抑制CD28介导的T细胞激活信号转导。但当CTLA-4表达异常升高时，这种负调控作用可能被放大，导致T细胞功能抑制和肿瘤免疫逃逸。

值得注意的是，CTLA-4与PD-1/PD-L1形成协同抑制网络。研究表明，在免疫抑制性肿瘤微环境中，CTLA-4通过激活IDO1酶，促进色氨酸代谢失衡，生成免疫抑制性代谢产物kynurenine。这种代谢产物不仅抑制T细胞受体信号，还能诱导调节性T细胞（Tregs）增殖，形成双重免疫抑制效应。临床数据显示，超过64%的CTLA-4抑制剂治疗患者会出现免疫相关不良反应（irAEs），包括黏膜炎、结肠炎等，提示需建立更精准的免疫评估体系。

### 二、牙周炎相关病原体介导的免疫抑制网络
牙周炎作为慢性低度炎症性疾病，其致病菌群通过多维度机制干扰免疫治疗。以牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）为例，其外膜蛋白（OPs）和牙龈素（gingipains）可通过TLR2/NF-κB信号通路激活炎症小体，导致促炎因子风暴。这种慢性炎症状态会显著上调PD-L1表达，形成"免疫检查点分子-抗原呈递细胞-效应T细胞"的三重抑制循环。

具体机制包括：
1. **TLR2-MyD88-C5a轴介导的免疫抑制**：P. gingivalis的牙龈素通过激活TLR2信号通路，诱导C5a补体因子生成。C5a作为炎症信号放大器，可招募更多抑制性单核细胞，促进Treg细胞分化并抑制CD8+ T细胞毒性功能。
2. **LPS诱导的M1/M2巨噬细胞极化失衡**：牙龈卟啉单胞菌脂多糖（LPS）可激活TLR4/NF-κB通路，导致M1型巨噬细胞向M2型转化。这种表型转变不仅削弱抗肿瘤免疫，还通过分泌IL-10和TGF-β增强CTLA-4信号传导。
3. **FimA介导的PD-1表达调控**：P. gingivalis的菌毛蛋白FimA通过激活PI3K/Akt通路，促进PD-1在CD4+ T细胞表面的表达。这种双重抑制机制（CTLA-4与PD-1协同作用）可使免疫检查点抑制剂阻断效率降低30%-50%。

### 三、肠道菌群-牙周微生态轴的交叉调控
研究显示，牙周炎进展常伴随口腔菌群的失调，进而通过肠-脑轴影响全身免疫状态。具体表现为：
- **革兰氏阴性菌移位**：牙周病原体通过血液携带进入门静脉系统，在肝脏形成门腔循环富集区，促进肠促菌素（Fibroblast Growth Factor 2, FGF2）分泌，抑制树突状细胞（DCs）成熟。
- **特定菌群代谢产物影响**：厚壁菌门（Bacteroidetes）和拟杆菌门（Proteobacteria）的代谢产物丁酸和短链脂肪酸可诱导Treg细胞增殖。临床队列研究证实，携带特定菌群组合（如拟杆菌属与普雷沃菌属）的患者接受免疫治疗时，客观缓解率（ORR）下降40%。
- **肠道菌群-免疫检查点互作**：发现Ruminococcus bromii等特定菌株可上调PD-L1表达，形成"菌群-PD-L1-CTLA-4"级联抑制。这种代谢调控网络可能解释为何部分免疫治疗无效患者中，牙周炎病史与特定菌群谱型高度相关。

### 四、炎症信号通路的级联放大效应
1. **NLRP3炎症小体激活途径**：牙周炎相关的LPS和牙龈素可激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β和IL-18。这些促炎因子不仅加重牙周组织破坏，还能通过CD40L信号增强B7-1/B7-2表达，形成"炎症因子-检查点分子-T细胞抑制"的恶性循环。
2. **Wnt/β-catenin信号异常**：牙周病原体诱导的β-catenin核转位会激活STAT3和IDO1通路，导致以下效应：
- 上调程序性死亡受体1（PD-1）和免疫检查点分子CD47（CDKN2A/p21）
- 抑制CAR-T细胞耗竭信号通路
- 促进TGF-β1分泌，抑制CD8+ T细胞细胞毒性功能
3. **代谢重编程效应**：牙周炎导致色氨酸代谢异常，生成免疫抑制性代谢物kynurenine。该物质不仅抑制T细胞受体信号，还可通过调控mTORC1通路促进Treg细胞分化。

### 五、临床实践中的关键问题与解决方案
1. **免疫治疗前的牙周炎管理**：
- 需建立牙周炎活动度评估标准（如PD出血指数、探诊深度）
- 建议在启动免疫治疗前完成牙周基础治疗（ scaling + root planing）
- 针对活动性牙周炎患者，需评估菌群谱型与免疫治疗反应性相关性

2. **免疫治疗期间牙周炎监测**：
- 建立炎症标志物动态监测体系（如IL-6、CRP）
- 每月进行牙周临床检查（探诊、出血、附着丧失）
- 定期检测口腔菌群多样性（16S rRNA测序）

3. **联合治疗策略探索**：
- 牙周病原体灭活技术（纳米银漱口水、低剂量抗生素）
- 抗炎治疗（JAK抑制剂）与免疫检查点抑制剂联用
- 口腔菌群调节（益生菌、噬菌体疗法）
- 肠道菌群干预（特定益生元、粪便微生物移植）

### 六、未来研究方向
1. **分子机制深度解析**：
- 建立牙周炎特异性CTLA-4表位图谱
- 研究病原体蛋白与免疫检查点分子结合的构象变化
- 解析菌群代谢产物对免疫检查点抑制的分子开关

2. **临床转化研究**：
- 开发牙周炎特异性免疫治疗生物标志物（如牙龈素抗体水平）
- 建立基于菌群分析的免疫治疗预测模型
- 研制靶向牙周炎-免疫互作通路的联合疗法

3. **转化医学实践**：
- 制定免疫治疗前的牙周炎管理指南
- 建立多学科协作诊疗模式（牙周科+肿瘤科+免疫科）
- 开发牙周炎特异性免疫检查点抑制剂（如靶向B7-1的抗体）

当前研究证实，牙周炎通过"病原体-炎症信号-免疫检查点"的三级调控网络，显著降低免疫检查点抑制剂的疗效。这提示在癌症免疫治疗中，牙周炎不应作为常规筛查项目，而应纳入全身性免疫评估体系。未来需通过多组学整合分析，明确牙周炎-免疫治疗抵抗的时空演变规律，为精准干预提供理论依据。临床实践中，建议将牙周基础治疗纳入免疫治疗标准流程，并开发基于口腔菌群分析的疗效预测工具，这对提升免疫治疗的整体成功率具有重要临床价值。