日本肾脏病理学会分类在中国糖尿病肾病患者中的预后评估价值：一项回顾性队列研究

《Clinical and Experimental Nephrology》：Prognostic assessment of the Japanese Renal Pathology Society classification in Chinese patients with histologically confirmed diabetic kidney disease

本研究针对糖尿病肾病(DKD)病理评估中传统RPS分类主要关注肾小球病变、忽视肾小管间质和血管病变的问题，开展了一项回顾性队列研究，评估日本肾脏病理学会(JRPS)分类在中国DKD患者中的预后预测价值。研究发现JRPS分类与肾脏结局独立相关，但其判别性能(RPS分类AUC=0.892 vs JRPS分类AUC=0.690)不如传统RPS分类系统，提示JRPS分类可作为补充病理信息而非主要预后工具。

　　

糖尿病已成为全球性的健康挑战，2023年全球糖尿病患者超过5亿，其中30-40%会发展为糖尿病肾病(DKD)。DKD是导致终末期肾病(ESKD)的主要原因，与心血管疾病发病率和死亡率密切相关。面对这一严峻形势，准确评估DKD患者的预后成为临床管理的关键环节。

在DKD的病理评估领域，目前存在两大挑战：一是2010年肾脏病理学会(RPS)提出的分类系统主要关注肾小球病变，而越来越多的证据表明肾小管间质变化在DKD进展中同样发挥重要作用；二是2017年Sethi等人提出的"总肾脏慢性化评分"系统虽然评估了肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和动脉硬化，但对肾小球病变的评价相对简单。

2018年，日本肾脏病理学会(JRPS)提出了JRPS评分(J-score)，这是一个综合性的DKD分类系统，涵盖了肾小球、肾小管间质和血管病变等多种病理发现。然而，关于JRPS分类临床实用性的研究仍然有限。这种研究空白促使中国研究人员开展了一项针对中国DKD人群的验证研究，旨在评估JRPS分类在这一特定人群中的预后价值。

研究人员在《Clinical and Experimental Nephrology》上发表了一项回顾性队列研究，纳入了2014年至2020年间在南京医科大学第一附属医院肾脏科经活检确诊的124例DKD患者。研究获得了伦理委员会批准(批准号：2024-SR-297)，所有入组患者在肾活检时均签署了知情同意书。

研究团队收集了患者肾活检时的完整临床和实验室数据，包括年龄、性别、临床症状、既往病史和实验室检查结果。估算的肾小球滤过率(eGFR)采用慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式计算。病理诊断由两位经验丰富的肾脏病理学家完成，他们对患者的临床信息采用盲法评估，评分差异通过共识解决。

研究采用的主要技术方法包括：肾活检标本通过光镜、免疫荧光和电镜检查进行病理评估；使用RPS肾小球分类评估肾小球基底膜(GBM)增厚、系膜扩张、结节性硬化和全球性硬化等关键特征；采用日本肾脏病理学会(JRPS)修订分类评估弥漫性病变、结节性病变、内皮下间隙增宽、系膜溶解、渗出性病变、门周新生血管形成等病理改变；根据Hoshino等人描述的方法计算J-score，将患者分为四个JRPS分类等级；按照Sethi等人的标准进行肾脏慢性化评分和分级。

研究的主要结局是肾脏结局，包括血清肌酐持续倍增(D-Scr)或进展至终末期肾病(ESKD)。次要结局包括心肌梗死或血运重建、卒中、外周血管疾病和心血管死亡等心血管事件。

临床和病理基线特征分析

研究结果显示，124例DKD患者平均年龄为50.27±11.32岁，其中97例(78.23%)为男性。中位随访时间37个月，95例(76.6%)患者达到复合肾脏结局，包括50例(40.3%)进展至ESKD。随着JRPS分类等级升高，肾脏结局发生率显著增加(P<0.05)。

基线临床特征分析显示，较高JRPS分类等级与较高的血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)和胱抑素C水平相关，而较低等级与较高的血红蛋白、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和eGFR水平相关。其他临床参数在各等级间无显著差异。

病理特征分析表明，较高JRPS分类等级与明显加重的病理严重程度相关。总肾脏慢性化评分和J-score随等级递增，弥漫性病变、结节性病变、内皮下间隙增宽、渗出性病变、门周新生血管形成、间质纤维化和肾小管萎缩(IFTA)、间质细胞浸润、小动脉玻璃样变和全球性肾小球硬化的程度也相应增加。

JRPS分类与临床因素的相关性

相关性分析显示，J-score与eGFR和血红蛋白呈负相关，与Scr、BUN、尿酸(UA)、胱抑素C、尿蛋白和甘油三酯(TG)呈正相关。同样，JRPS病理等级与eGFR和血红蛋白显著负相关，与Scr、BUN和胱抑素C正相关。特异性病变包括结节性硬化、系膜溶解、肾小球硬化和IFTA与较低的白蛋白和较高的蛋白尿相关。

JRPS分类与其他评分系统的相关性

研究发现，大多数RPS肾小球I级或II级患者分布在较低的JRPS分类等级，而RPS IV级患者主要集中在较高的JRPS分类等级。RPS III级患者的比例随JRPS分类等级升高而逐渐增加，在JRPS分类1、2、3级中分别占4.0%、9.7%和25.8%。

类似地，轻度慢性化患者主要聚集在较低JRPS分类等级(1-3级)，而中度或重度慢性化患者更常见于较高JRPS分类等级(3-4级)。轻度慢性化患者在较低和较高JRPS分类等级中的分布更为均匀。

JRPS分类与肾脏结局的关联

中位随访37.00个月期间，95例(76.6%)患者出现复合肾脏结局，包括50例(52.63%)ESKD和45例(47.37%)D-Scr。44例(35.5%)患者出现心血管结局。

Kaplan-Meier生存分析显示，复合肾脏结局的累积发生率随JRPS分类等级升高而显著增加(log-rank P=0.003)，表明较高JRPS分类等级患者的肾脏结局显著更差。以32个月为界标点的心血管结局分析显示，JRPS分类等级在早期不是心血管生存的显著预测因子，但其预后效应在32个月后变得更为明显。

单变量Cox分析确定，弥漫性病变、结节性病变、内皮下间隙增宽、系膜溶解、渗出性病变、门周新生血管形成、肾小球肥大和更晚期IFTA程度较高的患者肾功能恶化风险更高。这些肾脏病理改变是复合肾脏事件发生的显著预测因子。

多变量Cox回归证实，较高JRPS分类等级与不良肾脏结局独立相关。在未调整模型中，较高JRPS分类等级患者与较高的肾脏结局发生风险相关。这些关联在调整年龄和性别后仍然显著。进一步调整年龄、性别、尿蛋白、Scr、糖尿病病程、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)和钙通道阻滞剂(CCB)使用后，较高JRPS分类等级仍与肾脏结局风险显著增加相关(JRPS分类3、4级HR：1.74[1.07-2.85]，P=0.026)。

亚组分析进一步证实了JRPS病理等级与肾脏进展风险之间的关联。较高JRPS病理等级与肾脏进展风险增加相关(JRPS分类3级：HR 2.37[1.09-5.17]，P=0.03；JRPS分类4级：HR 3.36[1.47-7.66]，P=0.03)。尽管交互项无统计学意义，但在年龄较大(>55岁)、男性、晚期CKD、收缩压≤140 mmHg、BMI>25 kg/m²以及接受RAAS抑制剂、降糖药或胰岛素治疗的患者亚组中观察到较高的风险估计。

JRPS分类与其他评分系统的比较

DeLong检验显示，RPS肾小球分类的预测性能显著优于其他病理评分系统。RPS分类的ROC曲线下面积(AUC)为0.892，显著高于总肾脏慢性化评分(AUC：0.892；95%CI，0.833-0.945，P<0.0001)、JRPS分类等级(AUC：0.690；95%CI，0.590-0.790，P<0.0001)和J-score(AUC：0.784；95%CI，0.702-0.866，P=0.018)。

决策曲线分析(DCA)表明，在一系列阈值概率范围内，J-score比JRPS分类等级和总肾脏慢性化评分提供更高的净临床效益。重新分类分析(NRI和IDI)进一步支持这些发现。与J-score相比，RPS分类实现了最高的模型判别改进(NRI=0.729；IDI=0.268)，而JRPS分类等级和总肾脏慢性化评分产生负的重新分类指数，反映判别准确性降低。

模型校准和整体拟合优度评估显示，J-score模型比JRPS分类等级模型在预测结果和观察结果之间具有更接近的一致性，并实现了更好的整体模型拟合，进一步支持其在该队列中的优越预测性能。

研究结论与意义

本研究回顾性分析了124例DKD患者的临床和病理数据，评估了JRPS分类在预测肾脏结局中的预后效用。研究发现较高JRPS分类等级与较差的肾功能参数相关，包括较高的血清肌酐、更严重的蛋白尿以及复合肾脏结局风险增加。相关性分析进一步表明，内皮下间隙增宽、渗出性病变、门周新生血管形成、全球性肾小球硬化和IFTA等病理特征与血清肌酐和BUN水平升高正相关。

多变量Cox回归和亚组分析确定JRPS分类等级是DKD患者肾脏结局的独立预后因素。即使在调整年龄、性别、糖尿病病程、血清肌酐和尿蛋白等潜在混杂因素后，JRPS分类等级仍与不良肾脏事件风险增加显著相关。值得注意的是，较高JRPS分类等级与肾脏进展风险增加之间的关联在不同临床亚组中保持一致。这些发现表明JRPS分类等级可作为临床医生估计个体化风险和监测DKD疾病进展的实用工具。

此外，研究发现JRPS分类等级与其他已建立的肾脏病理评分系统存在显著相关性。尽管JRPS分类提供了更全面的评估，涵盖肾小球、肾小管间质和血管病变，但其对肾脏结局的预测准确性(AUC=0.690)低于RPS肾小球分类(AUC=0.892；DeLong P<0.001)。J-score(AUC=0.784)的表现优于JRPS分类等级和总肾脏慢性化评分，但仍低于RPS分类。这些结果表明，虽然JRPS分类等级和J-score系统捕获了更广泛的组织病理学变化，并可能补充传统的基于肾小球的评估，但RPS肾小球分类在DKD中仍表现出优越的预后判别能力。

与Taeyeong Kim的研究结果一致，本研究表明JRPS分类的预后意义低于主要强调肾小球病变的RPS肾小球分类。一个可能的解释是，来自多个病理参数求和的J-score可能包含与肾脏预后不直接相关的因素，从而削弱了其预测精度。尽管JRPS分类提供了更全面的肾脏病理描述——类似于狼疮性肾炎的ISN/RPS分类和IgA肾病的牛津分类——但这种更广泛的包容性并未转化为本队列中改进的预后性能。因此，JRPS分类可能更适合被视为补充性病理框架，可增强背景解释，而非在预后评估中替代RPS系统。

研究还探讨了JRPS分类与心血管结局的关联。糖尿病显著增加心血管风险，尤其是在糖尿病肾病患者中。肾功能障碍和蛋白尿的程度与心血管并发症密切相关，系膜扩张和小动脉硬化等病理变化与较高的死亡率和主要不良心血管事件(MACE)风险相关。在本研究中，较高JRPS分类等级患者的心血管结局发生率数值上更高，但差异未达到统计学意义，与Furuichi等人的报道一致。与日本JRPS研究相比，本队列患者更年轻(52.1岁vs 57.8岁)，男性比例较低(41.2% vs 67%)，尿蛋白水平较高(3.71-6.50 g/d vs 1.77 g/d)，RAASi使用率较低(37.9% vs 58.3%)。这些基线特征的差异可能导致本人群心血管事件发生率较低。此外，相对较短的随访时间(36-56个月vs 72个月)和潜在的残留混杂可能进一步限制了检测显著关联的能力。

界标分析显示，晚期JRPS分类等级患者32个月后心血管结局发生率有升高趋势，提示更严重的肾脏病理可能与长期心血管风险相关。然而，这种关联未达到统计学意义；因此，这些发现应谨慎解释，并视为假设生成。

重要的是，JRPS分类系统旨在评估肾内结构病变，并不捕获系统性血管病理，如内皮功能障碍或动脉粥样硬化负荷，这些是心血管风险的关键决定因素。这种对局部肾损伤的关注可能解释其与反映系统性血管受累的生物标志物相比，对心血管疾病的预测性能较弱。

总体而言，研究结果突出了JRPS在评估心血管结局方面的局限性，并强调需要未来研究涉及更大、更多样化的队列、更长的随访时间以及肾脏和系统性标志物的整合，以更好地定义其在DKD患者心血管风险预测中的作用。

本研究的优势包括可获得全面的病理数据集以及JRPS分类在国内中国DKD队列中的首次应用。基于Tervaert于2010年提出的RPS分类，JRPS分类纳入了额外的肾小球参数，并将评估扩展到肾小管间质和血管病变，提供了更广泛的肾脏病理描述。

然而，研究也存在若干局限性。首先，这是单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能限制研究结果的普适性。其次，未正式评估病理评分的观察者间重现性，这对于验证病理分类的稳健性至关重要。第三，由于患者入组截至2020年，SGLT2抑制剂等新型治疗药物的数据不完整，可能影响肾脏结局。最后，分析主要关注病理预测因子，未来研究应考虑将JRPS分类与临床生物标志物或人工智能等新兴方法相结合，以开发更全面的预后模型。遗传、生活方式和环境因素也可能促进DKD进展，值得进一步研究。

总之，尽管JRPS分类——特别是J-score——提供了更全面的病理评估，但在本队列中，其对肾脏预后的判别能力低于RPS分类。然而，JRPS分类可能提供补充的预后信息，并协助临床医生评估DKD患者的肾脏进展风险。需要在更大规模的前瞻性队列中进一步验证，但JRPS分类有潜力增强预后评估并指导DKD的个体化临床决策。