综述：突破封锁：系统性靶向特应性皮炎治疗中尚未满足的需求

《Frontiers in Immunology》：Beyond the blockade: unmet needs in systemic targeted atopic dermatitis therapy

特应性皮炎靶向治疗进展及未满足需求分析，涵盖JAK抑制剂、IL-4/IL-13及IL-31受体拮抗剂的临床应用与挑战，强调精准医学、长效制剂及双靶点药物开发的重要性，指出瘙痒管理、疾病记忆清除和患者中心结局评估为关键研究缺口。

　　
近年来，特应性皮炎（AD）的治疗体系经历了革命性变革，靶向免疫疗法通过精准干预炎症信号通路显著提升了患者生活质量。当前临床指南推荐针对Th2炎症通路的小分子JAK抑制剂（如巴瑞替尼、阿普西替尼）和IL-4/IL-13受体单抗（如度普利尤单抗），同时针对瘙痒通路开发了IL-31受体拮抗剂（如 nemolizumab）。这些疗法在改善皮肤炎症、瘙痒症状方面取得突破，但仍有大量临床需求亟待解决。

在疗效方面，JAK抑制剂展现出快速起效特性。2023年Heads Up临床研究显示，阿普西替尼30mg组较度普利尤单抗在16周内实现EASI-75应答率高出9.9个百分点（71.0% vs 61.1%），且瘙痒缓解在首周即显现显著差异。但需注意其"黑匣子"警告：虽然心血管事件风险主要存在于合并心血管疾病患者，但 v?n存在皮肤感染（发生率约5-8%）、疱疹等安全隐患。相较之下，IL-4Rα单抗虽起效较慢，但长期使用安全可控，5年随访数据显示疾病复发率低于15%。

针对特殊人群，治疗选择面临更多挑战。在儿童群体中，度普利尤单抗已获批用于6月龄以上患者，但针对婴幼儿的靶向治疗仍属空白。日本批准的nemolizumab虽显示显著瘙痒缓解（临床试验中瘙痒评分下降达60-70%），但其对皮肤炎症的改善效果弱于IL-4/IL-13通路抑制剂。对于存在严重眼部疾病的患者，IL-13单抗（如tralokinumab）可能成为更优选择，因其 conjunctivitis发生率仅为3-5%，显著低于度普利尤单抗的15-20%。

治疗策略的个性化需求日益凸显。基于皮肤免疫微环境的差异，研究者提出AD"表型"理论：Th2-dominant型患者对IL-4/IL-13抑制剂反应最佳（应答率可达65-75%），而混合型炎症（伴随Th17或Th22特征）患者更倾向JAK抑制剂。这种分型在临床实践中具有重要指导意义，例如亚洲人群因Th17通路激活更强，对IL-17抑制剂（如fezakinumab）可能具有更好响应。

在创新疗法开发方面，双靶点药物成为研究热点。例如靶向IL-4Rα/IL-31R的双特异性抗体GB12-09，在动物模型中同时抑制Th2炎症和瘙痒信号通路，显示出协同效应。此外，长效制剂研发取得进展，APG777（IL-13单抗）通过延长药物半衰期（达77天）减少注射频率，这在青少年患者中显示出更高的依从性。口服制剂的持续突破也值得关注，如upadacitinib的每日口服方案已实现与度普利尤单抗的等效疗效。

临床实践中的关键问题包括：① 疾病记忆现象导致停药复发率高达40-60%，需开发疾病修饰疗法；② 约30%患者对现有靶向治疗无效，需探索新型靶点（如OX40L、IL-33）；③ 治疗成本问题，度普利尤单抗年治疗费用约4.8万美元，对低收入群体构成障碍。针对这些挑战，未来研究将聚焦于三个维度：① 开发可清除皮肤记忆T细胞的疗法（如 regulatory T细胞激活剂rezpegaldesleukin）；② 构建多组学整合的生物标志物体系（包括皮肤转录组、微生物组分析）；③ 推动医保政策调整，通过生物类似药和医保谈判降低治疗成本。

临床决策需综合多维度因素。美国皮肤科医师协会（AAD）2023版指南建议：中重度AD患者经糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂联合治疗3个月后仍无效者，优先选择度普利尤单抗（因其在儿童和青少年中显示持续疗效）。对于合并感染风险高的患者，JAK抑制剂可能更安全，但需密切监测CPK水平。治疗转换策略方面，临床数据显示约25%的患者在一线治疗失败后换用IL-22抑制剂（如fezakinumab）可获得部分缓解，但需警惕可能出现的甲状腺功能异常等新发副作用。

患者中心医疗模式正在重塑AD治疗体系。多项真实世界研究证实，将患者报告的瘙痒评分（VAS 0-10）和睡眠质量指数纳入疗效评估后，治疗方案的调整频率增加40%，患者满意度提升至78%。建议医疗机构建立AD患者数据库，记录瘙痒日记、皮肤镜评估和微生物组变化，为精准治疗提供数据支撑。对于难治性病例，2024年FDA批准的度普利尤单抗联合IL-17抑制剂组合疗法已进入多中心研究阶段。

当前治疗面临的主要瓶颈包括：① 病情缓解与停药复发之间的矛盾；② 特定人群（如婴幼儿、深肤色患者）的疗效数据不足；③ 治疗方案的长期安全性评估仍需完善。欧洲AD联盟最新发布的《2025治疗共识》强调，未来应建立分层治疗体系：初治患者优先选择生物制剂（度普利尤单抗或tralokinumab），难治性病例可考虑JAK抑制剂联合抗炎益生菌，终极目标是开发可诱导皮肤免疫耐受的"功能性治愈"疗法。

在药物可及性方面，全球只有12%的AD患者能持续获得靶向治疗。中国2023年医保目录纳入了度普利尤单抗和巴瑞替尼，但年治疗费用仍高达2.8-3.5万元。解决方案包括：① 推动生物类似药研发（如度普利尤单抗生物类似药已进入III期）；② 开发缓释制剂降低给药频率；③ 建立区域性AD治疗中心实现资源共享。日本药监局近期批准的度普利尤单抗贴剂，将给药频率从每周2次降至每月1次，显著提升患者依从性。

未来五年，AD治疗将呈现三大趋势：① 靶向瘙痒通路的新药上市（如针对神经肽P物质受体的拮抗剂）；② 个性化治疗方案普及（基于皮肤微环境检测选择最优靶点）；③ 脏器联合治疗探索（如度普利尤单抗联合抗炎益生菌调节肠道-皮肤轴）。值得关注的是，全球首个AD疫苗（编码TSLP蛋白的mRNA疫苗）已进入II期试验，显示出在诱导免疫耐受方面的潜力。

在临床实践中，需特别注意不同治疗方案的适用场景：JAK抑制剂适合需要快速缓解且无严重感染史的患者，生物制剂更适用于存在过敏体质或皮肤屏障受损者。对于合并哮喘的AD患者，度普利尤单抗的额外获益（减少50%急性哮喘发作）使其成为首选。同时，需警惕治疗相关副作用：度普利尤单抗患者中约8%出现结膜炎，需常规眼科筛查；JAK抑制剂治疗中需监测肝功能和感染指标。

最后，治疗结局的评价体系正在革新。传统终点如EASI-75已不足以反映患者生活质量，新标准包括：① 病情缓解持续时间（治疗中断后症状复发时间）；② 患者自我管理能力（如瘙痒日记记录完整率）；③ 社会功能恢复程度（工作缺勤率）。这些新指标将推动治疗目标从"控制症状"转向"恢复功能"，最终实现AD的"功能性治愈"。

当前AD治疗已进入精准化、个体化阶段，但距离完全解决所有患者需求仍有距离。未来的突破可能来自多组学整合的精准分型、新型作用机制（如代谢重编程调节剂）和给药技术创新（如纳米载体递送系统）。临床医生需持续关注这些进展，结合患者具体情况制定动态治疗方案，同时加强医患沟通，利用数字健康技术提升长期管理效果。