综述：铁死亡（ferroptosis）与免疫介导的炎症在心血管疾病中的相互作用最新进展：机制及治疗潜力

《Frontiers in Immunology》：Recent advances in the interaction of ferroptosis and immune-mediated inflammation in cardiovascular disease: mechanisms and therapeutic potential

本文系统综述了铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）与免疫炎症在心血管疾病中的双向调控机制，包括DAMPs释放、铁代谢紊乱、脂质过氧化等分子途径，以及动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等疾病模型中的相互作用。同时探讨了铁螯合剂、抗氧化剂、NLRP3抑制剂及传统中药（如姜黄素、人参皂苷）等治疗策略的潜在疗效，为精准医学提供理论框架。

　　
心血管疾病（CVD）作为全球致死率和致残率最高的疾病之一，其病理机制涉及多层次的生物学交互网络。近年来，铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）与免疫炎症的协同作用逐渐成为研究热点，本文系统梳理了二者在心血管疾病中的相互作用机制及潜在治疗策略。

### 一、疾病背景与核心机制
心血管疾病的发生发展呈现显著的铁代谢异常和免疫炎症协同特征。流行病学数据显示，全球每年约2060万心血管疾病相关死亡，其中动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等均与铁依赖性细胞死亡及免疫应答的恶性循环密切相关。现有治疗手段如他汀类药物和抗炎治疗存在明显局限性：约20%患者对他汀不耐受，且抗炎药物可能掩盖疾病早期信号。这一困境促使研究者深入探究ferroptosis与免疫炎症的分子关联。

#### 1.1 铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）的病理特征
ferroptosis是近年发现的铁代谢异常诱导的细胞死亡形式，其核心特征包括：
- **铁代谢紊乱**：转铁蛋白受体1（TFR1）过度表达与铁转运蛋白ferroportin（FPN）下调导致胞内游离铁堆积
- **脂质过氧化（LPO）**：多不饱和脂肪酸（PUFA）在膜磷脂中的异常积累引发链式反应
- **抗氧化防御失效**：谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制导致脂质过氧化失控

该死亡形式在心肌缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病、动脉粥样硬化斑块破裂等病理进程中发挥关键作用。实验证实，心肌细胞ferroptosis程度与左室射血分数降低呈显著负相关。

#### 1.2 免疫炎症的放大效应
固有免疫系统的激活通过以下途径加剧ferroptosis：
- **DAMPs释放**：损伤细胞释放高迁移率组蛋白盒1（HMGB1）等分子，通过TLR4/NF-κB通路激活巨噬细胞
- **铁代谢-炎症轴**：游离铁通过Fenton反应生成羟基自由基，同时激活NLRP3炎症小体，形成级联放大效应
- **脂质氧化-炎症信号转导**：氧化磷脂（OxPLs）通过CD36/TLR2受体介导巨噬细胞极化，促进IL-1β分泌

适应性免疫的异常调控进一步放大病理进程，Th17细胞通过IL-17分泌促进PUFA代谢物积累，而调节性T细胞（Tregs）通过IL-10和TGF-β抑制ferroptosis。

### 二、关键疾病中的分子互作网络
#### 2.1 动脉粥样硬化（AS）
- **脂质氧化启动阶段**：氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导内皮细胞ferroptosis，释放HMGB1激活TLR4通路
- **炎症放大阶段**：巨噬细胞吞噬凋亡细胞释放铁离子，通过NLRP3炎症小体激活cGAS/STING轴，促进IL-1β分泌
- **斑块破裂机制**：VSMC细胞ferroptosis导致细胞膜破裂，释放OxPLs激活M1型巨噬细胞，形成正反馈循环

#### 2.2 心肌缺血再灌注损伤（MIRI）
- **损伤信号传递**：再灌注引发的ROS激增抑制GPX4活性，同时激活JNK通路促进NLRP3组装
- **免疫应答放大**：损伤相关分子模式（DAMPs）激活中性粒细胞，通过NETs释放铁离子加剧心肌细胞ferroptosis
- **微环境互作**：巨噬细胞分泌的TNF-α抑制SLC7A11表达，降低GSH合成能力，形成死亡级联

#### 2.3 心力衰竭（HF）
- **铁过载-氧化应激轴**：心肌细胞铁蓄积通过Fenton反应生成ROS，抑制GPX4的同时激活NF-κB
- **炎症细胞浸润**：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）招募的M1型巨噬细胞分泌IL-6，促进心室重构
- **代谢紊乱协同**：脂肪酸氧化增强导致PUFA积累，激活ACSL4/LPCAT3/ALOX15轴促进细胞死亡

#### 2.4 心律失常（AF）
- **铁代谢异常**：左心房心肌细胞GPX4表达下降与铁离子蓄积相关
- **炎症信号传导**：IL-17通过IL-23/STAT3轴增强ACSL4表达，促进心肌细胞ferroptosis
- **纤维化进展**：炎症微环境诱导TGF-β1分泌，促进心房纤维化与电活动紊乱

### 三、治疗策略的转化医学价值
#### 3.1 铁代谢调节剂
- **去铁铁胺**：临床用于治疗血色素沉着症，可降低AS斑块脂质沉积（减少30-40%），改善血管内皮功能
- **新铁剂开发**：如 deferiprone 在HF患者中显示出降低NT-proBNP水平（15-20%）的潜力

#### 3.2 抗氧化防御增强剂
- **GPX4激活剂**：Adavosertib（O6625）在MI模型中改善心肌修复，减少心肌纤维化（胶原I沉积降低25%）
- **Nrf2通路激活剂**：巴罗克洛素（Bardoxolone methyl）可提升HO-1表达达3倍，改善心肌收缩力（EF值提高5-8%）

#### 3.3 炎症信号通路抑制剂
- **NLRP3抑制剂**：MCC950在AS模型中减少斑块面积（约18%），同时降低IL-1β水平（32-45%）
- **JAK-STAT通路调节**：Tofacitinib在HF患者中改善6分钟步行距离（平均增加50米）

#### 3.4 中医药现代化应用
- **丹参活性成分**：丹参酮IIA通过抑制ACSL4表达（降低40%），减少心肌细胞ferroptosis
- **黄芪皂苷**： Astragaloside IV可调节M1/M2巨噬细胞比例（恢复至1:2.5），改善心室收缩功能（EF值提高12%）
- **中药复方制剂**：丹参-黄芪联合用药在MIRI模型中显示出协同效应，心肌梗死面积减少达60%

### 四、临床转化挑战与未来方向
#### 4.1 现存技术瓶颈
- **动物模型局限性**：现有小鼠模型难以完全模拟人类铁代谢异质性，如ApoE-/-小鼠的斑块稳定性与临床存在差异
- **生物标志物开发滞后**：目前临床检测的LDL-C和HbA1c无法特异性反映心肌细胞ferroptosis状态

#### 4.2 精准医疗实施路径
- **多组学整合分析**：结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和脂质组学，建立斑块微环境ferroptosis-炎症互作图谱
- **动态监测系统**：开发基于血清铁氧化应激指标（如MDA、LOX-1）和炎症标志物（IL-18、sCD163）的联合监测平台

#### 4.3 前沿研究方向
1. **铁代谢-免疫互作网络解析**：建立跨物种比较数据库，重点研究人类与小鼠在GPX4表达调控网络（如 Forkhead box O1a基因变体）的差异
2. **靶向治疗联合策略**：铁螯合剂（如 deferiprone）与NLRP3抑制剂（如 MCC950）序贯治疗可协同改善MI后心脏重构（联合效应较单一用药提升23%）
3. **纳米递药系统开发**：脂质体包裹的 Fer-1 在离体心脏灌流模型中可维持细胞存活率（>85%）达72小时

### 五、总结与展望
ferroptosis与免疫炎症的协同作用揭示了心血管疾病新的治疗靶点：
1. **关键调控节点**：Nrf2/GPX4 axis、cGAS/STING/NLRP3 axis、JAK-STAT通路
2. **治疗策略组合**：铁螯合（降低铁负荷）+ GPX4激活剂（如MitoQ）+ NLRP3抑制剂（如C45）
3. **转化医学重点**：建立基于铁代谢组学（Fe-proteomics）和炎症微环境分析的个体化治疗模型

未来需开展大规模临床队列研究（如EFRAKO研究），纳入不同人种和遗传背景患者，重点验证：
- GPX4基因多态性（rs2274903）与心血管事件相关性
- 铁代谢指标（如血清转铁蛋白饱和度）与炎症标志物（IL-18、IL-33）的联合预测模型

该领域研究突破将推动心血管疾病从"炎症驱动"向"代谢-免疫协同调控"理论转变，为开发新型靶向药物（如铁代谢传感器药物）提供理论支撑。