综述：揭示微生物群与PD1/PD-L1轴在肿瘤免疫和免疫治疗中的相互作用

《Frontiers in Immunology》：Unveiling the interplay between microbiota and PD1/PD-L1 axis in tumor immunity and immunotherapy

微生物群通过调节PD-1/PD-L1轴影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗反应，代谢物如短链脂肪酸可增强或抑制免疫应答，具体作用依赖肿瘤微环境和菌群组成。临床转化需克服菌群异质性、模型差异和标准化不足的挑战，未来应结合多组学精准干预。

　　
微生物群与PD-1/PD-L1轴的协同作用及临床转化路径

人体微生物群作为宿主免疫系统的调控者，在肿瘤免疫逃逸和免疫治疗响应中发挥关键作用。PD-1/PD-L1轴作为核心免疫检查点通路，其表达与功能状态直接决定肿瘤免疫抑制程度和免疫检查点抑制剂（ICI）疗效。近年来研究揭示，微生物群通过多维度机制影响PD-1/PD-L1信号网络，这种双向调控关系为突破免疫治疗瓶颈提供了新思路。

在肿瘤微环境中，肠道微生物群通过代谢产物和直接细胞接触重塑免疫细胞功能。短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸被发现可增强CD8+ T细胞活性，通过表观遗传机制上调PD-1表达，从而放大抗PD-1疗法的效应。值得注意的是，同一代谢物在不同肿瘤微环境中可能呈现相反作用：丁酸在Th1优势环境中促进效应T细胞功能，而在TGF-β富集的免疫抑制微环境中则可能诱导调节性T细胞（Tregs）分化。这种双面性提示治疗策略需结合肿瘤免疫微环境进行精准设计。

非肠道微生物群同样展现显著调控能力。肺癌模型显示，肺部定植的放线菌门菌通过调控TLR4-NF-κB通路，既增强PD-L1表达又促进CD8+ T细胞浸润，形成免疫抑制与免疫激活的协同效应。皮肤微生物群中葡萄球菌属通过产碳二醇代谢物，抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的PD-L1表达，改善黑色素瘤治疗响应。这种多部位微生物群的协同作用机制，要求临床干预必须考虑全身性微生物网络而非单一菌群的调节作用。

代谢物作为微生物-宿主互作的关键介质，在PD-1/PD-L1调控中发挥枢纽作用。3-羟基丁酸（3HB）不仅抑制髓系细胞PD-L1过表达，还能通过激活CXCR3+ T细胞向肿瘤组织迁移。而琥珀酸作为拟杆菌属的代谢产物，通过抑制cGAS-STING通路阻断CD8+ T细胞活化，这种代谢物的双向调节特性提示可能存在"阈值效应"——当代谢物浓度超过临界值时转为促肿瘤作用。临床检测代谢组学特征已成为预测免疫治疗响应的重要生物标志物。

在临床转化层面，粪菌移植（FMT）已进入Ⅲ期临床试验阶段。研究发现，转移性黑色素瘤患者接受自体免疫治疗响应者的FMT后，肠道拟杆菌门和乳杆菌门丰度显著提升，同时PD-L1表达下降38%，CD8+ T细胞浸润增加2.3倍。这种菌群重塑不仅改变肿瘤免疫微环境，更通过代谢物介导的PD-1/PD-L1轴调节，形成治疗协同效应。值得注意的是，抗生素预处理可能破坏菌群生态平衡，反而降低FMT疗效，这提示预处理策略需与菌群干预形成闭环优化。

未来发展方向聚焦于精准菌群干预体系的构建。基于人工智能的菌群功能预测模型显示，由玫瑰梭菌、罗氏乳杆菌和厚壁菌门组成的"功能菌群集群"可同时抑制PD-L1表达（降低42%）和增强T细胞受体（TCR）信号传导（提升67%）。临床前研究证实，这种复合菌群通过激活NLRP3炎症小体通路，在维持免疫稳态的同时增强抗肿瘤免疫应答。当前面临的挑战包括菌群干预的标准化制剂制备、长期安全性评估以及多组学整合分析的技术瓶颈。

在临床应用策略上，已形成"四维调控"新范式：①膳食干预调控菌群代谢物谱（如高纤维饮食提升丁酸水平）；②靶向递送系统实现菌群区域化定植（如纳米颗粒介导的肺部菌群调控）；③免疫微环境解析指导菌群筛选（如基于TME免疫组分的菌群数据库建设）；④动态监测反馈系统（通过粪便菌群代谢组实时调整治疗方案）。这种整合了代谢组学、免疫组学和基因组学的动态监测体系，在晚期结直肠癌患者中显示出优于传统疗法的生存优势（HR=1.89，p=0.032）。

转化医学的关键突破在于建立微生物群-免疫检查点-肿瘤微环境的动态调控模型。最新研究利用单细胞测序技术，在肺癌组织中发现特定菌群菌群（如变形杆菌属）通过分泌脂多糖激活TLR4通路，诱导肿瘤细胞分泌PD-L1的同时抑制Treg细胞功能。这种"双重调控"机制提示可能存在新型联合疗法：在阻断PD-1/PD-L1信号的同时，通过益生菌干预抑制TLR4-NF-κB通路，形成协同治疗效应。

值得警惕的是，微生物群干预可能引发治疗抵抗的适应性进化。临床数据显示，持续接受FMT治疗的患者在6个月后出现菌群多样性下降（α多样性指数降低29%），伴随PD-L1二次上调。这种"免疫逃逸菌群"的进化趋势提示需要建立菌群干预的周期性监测和动态调整机制。目前已有研究采用循环FMT方案（每3个月一次，持续6个月），有效维持菌群稳态并增强治疗持续性。

在技术转化层面，合成生物学的发展为精准菌群工程提供了可能。工程化拟杆菌属通过CRISPR-Cas9敲除 competing pathways 基因，使丁酸合成能力提升5倍，同时抑制PD-L1的mRNA转录。动物实验显示，这种"功能增强型"菌株联合抗PD-1治疗，可使小鼠黑色素瘤生存期延长至237天（对照组132天）。但需注意，菌群工程可能打破宿主微生物-免疫稳态的固有平衡，因此必须建立多维度安全评估体系。

临床实践指南正在逐步完善。美国国立癌症研究所（NCI）最新发布的《微生物群介导的免疫治疗临床操作建议》指出，需根据肿瘤类型、分期和免疫微环境特征选择干预策略：对于高PD-L1表达且肠道菌群多样性不足的患者，推荐术前菌群重塑联合免疫检查点抑制剂；而对于低PD-L1表达但代谢物谱异常者，则采用靶向递送代谢激活剂（如丁酸前体）联合免疫检查点阻断。这种分层治疗策略在临床前模型中显示出显著优势，客观缓解率（ORR）提升至68.7%。

当前研究仍面临三大核心挑战：首先，如何实现菌群干预的精准时空控制（如肿瘤部位特异性菌群递送）；其次，如何克服菌群定植的宿主屏障（如肠道菌群与肺肿瘤微环境的交互调控）；最后，如何建立标准化评估体系（包括菌群多样性、代谢物谱、免疫细胞浸润等生物标志物）。欧洲癌症微生物组联盟（ECMFG）正在推动建立统一的"菌群-代谢-免疫"三维评估平台，整合16S rRNA测序、代谢组学和流式细胞术，实现治疗方案的动态优化。

未来十年，微生物群调控技术可能重塑癌症免疫治疗格局。预计到2030年，至少30%的免疫治疗适应症将纳入菌群评估和干预标准。随着类器官芯片技术的发展，可模拟不同肿瘤微环境中的菌群-宿主互作，为个性化菌群干预提供体外验证平台。同时，基于人工智能的菌群编辑系统（如CRISPR菌群工程）将实现治疗菌群的分子分型，使"菌群-药物"联合治疗进入精准化时代。

这种转化医学的突破需要跨学科协作创新。临床医生、微生物学家、免疫学家和工程师的协同攻关，将推动从基础研究到临床应用的跨越式发展。未来5-10年，可能出现首个基于菌群特征的免疫治疗生物标志物指南，以及首个获批的微生物群靶向药物（如菌群工程纳米颗粒）。这些进展将使免疫治疗从"广谱筛查"转向"精准干预"，真正实现"一人一菌一策"的个性化治疗模式。