转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的诊断和生存模式变化：一项多中心队列研究

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Changing Patterns of Diagnosis and Survival in Transthyretin Cardiac Amyloidosis: A Multicenter Cohort Study

中国多中心心脏淀粉样变性研究显示，近十年确诊患者年龄更大、白人占比更高且野生型比例上升，但NAC分期和Columbia评分改善，NYHA心功能分级及利尿剂用量降低，生存率提高。tafamidis治疗可降低死亡率（HR=0.71），但该效应在NAC分期2-3和年龄>75岁患者中减弱。淀粉样变性和心血管疾病转化、预后评估、药物疗效衰减机制、临床分期系统比较、真实世界数据、分子分型、心功能分级、药物相互作用、生存率趋势是关键词。

　　
这项针对美国五家心脏淀粉样症 referral中心患者群体的多中心观察性研究，揭示了2010年至2021年间ATTR-CM（转甲状腺素蛋白心脏淀粉样症）诊疗模式的演变及其对患者预后的影响。研究纳入1165例确诊患者，平均年龄达78岁，男性占比86%，白种人占77%，呈现出典型的晚期发病特征。

研究通过对比四个不同年代（pre-2010,2010-2013,2014-2017,2018-2021）的临床数据发现，诊断时间的推移与患者基线特征显著变化相关。2018年后确诊患者年龄中位数达77岁，较2010年前提前5年；白种人比例从68%提升至79.8%；野生型ATTR比例从51.2%增至75.1%，而变异型比例下降至16.4%。值得注意的是，诊断方式从依赖创伤性心肌活检转向非侵入性骨扫描诊断，2018年后该方式占比达90.1%，标志着诊疗技术的进步。

在疾病分期方面，NAC（国家淀粉样症中心）分期显示患者病情严重程度保持稳定（P=0.866），但哥伦比亚评分（Columbia score）呈现显著改善趋势（P=0.006）。这种差异源于NYHA心功能分级和利尿剂使用量的下降：2018年后NYHA I/II级患者占比从34.2%提升至61.8%，袢利尿剂等效剂量中位值从80mg降至40mg。这种变化反映了临床治疗策略的优化，如更及时应用钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）等新型利尿剂替代方案。

关于生存预后，研究显示2018-2021年间患者死亡率显著下降（调整后HR=0.71，P=0.002），但这一改善存在明显分层现象。NAC分期1级患者5年生存率达50%，而分期3级患者生存率不足25%。特别值得注意的是，tafamidis（特拉帕肽）的治疗效果随疾病严重程度递减：在分期2和3患者中，其死亡率降低作用不再显著（P=0.041和0.012），且与患者年龄呈负相关（P=0.001）。这提示对于中晚期患者，单纯使用tafamidis可能无法充分改善预后，需要联合其他治疗手段。

研究同时揭示了诊疗时机的关键作用。患者从确诊到开始tafamidis治疗的中位间隔时间从pre-2010年的6个月缩短至2018-2021年的2.3个月（P=0.001），且治疗持续时间延长至43个月（2018年后）。这种治疗时机的前移与生存改善密切相关，特别是在NAC分期1的患者中，早期干预可使5年生存率提升至61.8%。

临床意义方面，研究证实了非侵入性诊断技术（如骨扫描）和新型药物（如tafamidis）在改善预后的作用。但同时也暴露出当前治疗的局限性：在较高分期（NAC2/3）和老年患者（>80岁）中，单一药物治疗效果衰减，提示需要开发针对晚期患者的创新疗法。此外，研究指出生理指标如NT-proBNP（>3000pg/ml）和eGFR（<45ml/min/1.73m2）的联合监测可作为病情分期的有效工具。

与既往研究对比，该研究具有更全面的分期系统和更长期的随访数据（中位随访44.5个月）。与英国NAC中心研究（Ioannou et al）不同，美国患者群体在变异型ATTR比例和纽约心脏协会分级上呈现显著差异，这可能与筛查策略和药物可及性差异有关。研究还发现，虽然Columbia评分显示病情改善，但实际临床管理中仍面临 NYHA分级 III/IV期患者占比过高的挑战（2018年后仍达35.4%）。

在方法学上，研究创新性地采用G-计算法处理时间依赖性变量，并通过分层回归分析揭示疾病分期与药物疗效的交互作用。针对数据完整性问题，研究团队开发了统一的NT-proBNP换算公式（BMI和eGFR缺失时采用BNP×6），并通过标准化的利尿剂剂量换算体系（40mg呋塞米=1mg布美他尼=20mg托拉塞米）确保数据可比性。

局限性方面，研究样本主要来自五个 referral中心，可能存在选择偏倚。此外，未充分区分野生型与变异型患者对预后的具体影响，以及未纳入最近问世的新型药物如lexoseltamab的临床数据。研究强调，对于NAC分期≥2且eGFR<60ml/min/1.73m2的患者，应考虑联合心血管器械治疗（如心脏再同步化治疗）或探索新型淀粉样体清除疗法。

该研究为临床实践提供了重要指导：对于早期（NAC1）且肾功能保留较好的患者，应优先启动tafamidis治疗；而对于中晚期患者，需结合利尿剂优化、心脏同步化治疗和新型抗淀粉样蛋白药物（如AAV基因疗法）进行综合管理。研究同时提示，建立基于生物标志物的动态分期系统（如纳入eGFR和心脏磁共振成像参数）可能比传统临床分期更能准确反映疾病进展。

未来研究方向应聚焦于：1）开发针对晚期分期的特异性疗效预测模型；2）比较不同SGLT2i（如达格列净vs恩格列净）在ATTR-CM中的疗效差异；3）探索人工智能辅助的淀粉样蛋白沉积定量技术。这些进展将有助于实现精准治疗，特别在老年合并症多且分期较高的患者群体中。