综述：克隆性造血在免疫细胞与退行性主动脉瓣狭窄中的作用

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Relevance of Clonal Hematopoiesis in Immune Cells for Degenerative Aortic Valve Stenosis

本文综述了CHIP驱动突变（如DNMT3A和TET2）在主动脉瓣狭窄（AVS）中的高发率及其与炎症通路相关的临床预后影响，指出携带者术后死亡率增加，并探讨了抗炎治疗（如canakinumab）和精准医学的潜在策略。未来需关注早期AVS阶段的CHIP影响及与其他突变（如mLOY）的交互作用。

　　
近年来，关于染色体不稳定性增强的骨髓增生异常（CHIP）与心血管疾病的关系，尤其是 degenerative aortic valve stenosis（AVS）的研究取得显著进展。 CHIP被定义为在无其他血液学异常情况下，外周血中存在体细胞突变的现象。其核心特征是骨髓中存在特定克隆性增殖的造血细胞，这种异常克隆状态与炎症反应和器官纤维化存在密切关联。

在AVS领域，CHIP的发现具有里程碑意义。AVS作为最常见的退行性心脏瓣膜疾病，其病理生理机制涉及内皮功能障碍、炎症浸润和细胞外基质重塑等复杂过程。多项研究证实，CHIP相关基因突变（如DNMT3A、TET2）在AVS患者中的检出率显著高于健康人群，且与更差的临床预后相关。值得关注的是，不同研究显示的CHIP阳性率存在较大差异（30.3%-68.2%），这主要源于检测方法的不同（突变基因数量、测序深度、变异频率阈值等）。例如，使用包含67个基因的检测面板时，法国研究团队发现68%的AVS患者存在CHIP驱动突变，而台湾地区研究使用16基因面板时检出率为36.4%。这种差异提示未来需要建立统一的检测标准。

临床研究发现，CHIP阳性患者普遍存在更严重的炎症指标（如IL-6、IL-1β升高）和左心室结构异常（如更显著的室壁增厚和舒张功能障碍）。值得注意的是，虽然DNMT3A和TET2是最常见的驱动突变，但它们的病理效应存在显著差异：DNMT3A突变主要影响T细胞和自然杀伤细胞，导致更广泛的免疫激活；而TET2突变则更显著地改变单核细胞表型，促进M1型巨噬细胞浸润。这种差异可能解释了为何在部分研究中TET2突变与更好的预后相关，而其他研究显示DNMT3A突变患者存在更高的纤维化风险。

机制研究方面，炎症通路被确立为CHIP影响AVS的核心桥梁。通过单细胞RNA测序发现，CHIP携带者外周血单核细胞中NLRP3炎症小体相关基因（如IL-1β、IL-6）表达显著升高，且这种异常表型在阀门组织中的免疫球蛋白（如IgG、IgA）基因表达水平也显著增加。动物模型进一步验证了这一机制：TET2缺陷小鼠在心脏负荷增加时，NLRP3炎症小体被异常激活，导致心肌纤维化和心功能恶化。实验显示，靶向抑制NLRP3通路（如使用IL-1β抑制剂）能有效改善这些小鼠的预后，提示炎症通路是治疗靶点。

在临床转化方面，现有研究已证实部分抗炎治疗对CHIP阳性患者具有潜在益处。例如，针对IL-1β的单抗canakinumab在CANTOS试验中显示，合并TET2突变的高炎症组患者接受治疗后，主要心血管事件发生率显著降低。此外，传统抗炎药物如秋水仙碱（colchicine）在动物模型中也显示出对TET2突变相关炎症的抑制作用。这些发现为开发精准抗炎治疗提供了依据，尤其是针对特定CHIP驱动基因（如TET2、DNMT3A）的靶向干预策略。

未来研究方向需重点关注几个关键领域：首先，建立标准化检测流程，统一基因面板和变异阈值标准，以消除当前研究中的异质性；其次，开展纵向队列研究，追踪从早期主动脉瓣硬化（AS）到严重狭窄的转化过程中CHIP的动态变化，特别是VAF值（变异等位基因频率）的演化规律；再者，深入解析不同CHIP驱动基因的分子机制，例如DNMT3A突变如何通过表观遗传调控影响心肌纤维化，而TET2突变如何改变单核细胞极化表型。

性别差异和共突变现象值得特别关注。研究发现男性患者中存在更显著的CHIP相关预后风险，可能与Y染色体缺失（mLOY）与DNMT3A/TET2突变协同作用有关。实验显示，同时存在mLOY和DNMT3A突变的男性患者，其炎症因子水平较单纯CHIP携带者升高2-3倍，提示多突变互作效应。此外，针对女性患者的特殊机制（如X染色体失活相关基因BMX和STS的调控）也需深入研究。

治疗策略正从广谱抗炎向精准医学转变。除常规抗炎药物外，针对NLRP3炎症小体的特异性抑制剂（如M1型巨噬细胞表面标志物靶向药物）和表观遗传调控剂（如去甲基化酶抑制剂）成为研究热点。动物实验表明，抑制DNMT3A突变诱导的细胞外基质重塑可延缓主动脉瓣钙化进程达40%。未来需开展多中心临床试验，验证这些靶向治疗在人类中的疗效，特别是针对不同突变类型的分层治疗策略。

总之，CHIP作为AVS的新型生物标志物，不仅为早期干预提供了分子靶点，其多维度影响机制（从免疫激活到纤维化调控）正在重塑我们对退行性瓣膜疾病的治疗认知。随着单细胞测序和空间转录组技术的进步，未来有望解析CHIP突变在瓣膜组织中的细胞特异性效应，从而指导个体化治疗方案的制定。