携带转甲状腺素蛋白V142I变异纯合子的系统性表现风险：一项针对百万退伍军人的研究分析

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Risk of Systemic Manifestations in Homozygous Carriers of the Transthyretin V142I Variant: A Million Veteran Program Analysis

本研究比较了V142I同质型与异质型携带者的临床表型，利用VA MVP数据库分析显示同质型在HF/心肌病（HR 1.79）和神经病变（HR 1.73）风险较高，但未达显著水平。总体表型相似，提示同质型可能仅轻微增加特定疾病风险。

　　

遗传性转甲状腺素淀粉样变性是由TTR基因中的致病性变异引起的，这些变异导致异常的TTR（转甲状腺素）在器官中沉积。¹ c.424G>A p.Val142Ile (V142I)变异是美国最常见的TTR变异，几乎仅见于非洲裔人群中，其患病率为3%至4%。² 虽然V142I遗传性转甲状腺素淀粉样变性通常表现为心肌病，但也存在其他症状，包括腕管综合征（CTS）、神经病变和脊柱狭窄（SS）。² 纯合子V142I变异的临床影响尚不清楚。在这项研究中，我们将纯合子V142I患者的临床表型与杂合子携带者进行了比较。

由于退伍军人事务部（VA）关于数据隐私和安全的政策，本研究中使用的数据不能公开共享。具有相应授权的研究人员可以向通讯作者提出数据访问请求。这项回顾性队列研究使用了MVP（百万退伍军人计划）的遗传数据和VA企业数据仓库的临床数据。³ 分析得到了VA盐湖城机构及科学审查委员会的批准，无需获得知情同意书和《健康保险可移植性和责任法案》的授权。我们根据遗传推断的祖先信息或统一的祖先、种族或民族分类，识别出携带V142I等位基因的非洲裔个体。研究对象为1992年4月至2019年7月期间首次就诊于VA的退伍军人。患者结局评估截至2025年1月。基线特征记录的是首次就诊时的数据。

所有MVP参与者均提供了用于DNA提取和基因分型的血液样本。³ 我们从TopMed推断的基因组中提取了18号染色体31598655位点（b38）上的rs76992529（V142I）基因型（Info‐R²?=?0.9509），并使用PLINK v1.07将其转换为确定的基因型。参与者是根据其TTR V142I等位基因的数量进行分类的。

研究结局包括心力衰竭（HF）/心肌病、CTS、SS和神经病变的发病率。结局的判断依据是《国际疾病分类》第九版和第十版（ICD‐9/ICD‐10）以及当前程序术语代码。

对于基线特征，分类变量以频率和百分比表示；连续变量以中位数和四分位数范围表示。分类变量使用卡方检验，连续变量使用Kruskal–Wallis检验进行分析。整体发病率通过Fisher精确检验进行比较，累积发病率用于评估研究期间的风险。事件发生时间从首次VA就诊开始计算。我们使用了调整了年龄、性别、体表面积和吸烟状态的多元Cox比例风险回归模型，来比较纯合子携带者和杂合子携带者的结局风险。

在658,050名MVP参与者中，我们识别出123,249名非洲裔参与者。最终队列中包含23名（0.02%）纯合子V142I携带者和3,863名（3.1%）杂合子V142I携带者。这一分布与Hardy–Weinberg平衡的预期值没有显著差异（P=0.15）。基线时，纯合子携带者和杂合子携带者在年龄（46 [39.5–54.5]岁对比47 [39–55]岁，P=0.73）、性别（82.6%对比85.9%男性，P=0.88）和随访时间（19 [11.9–22.4]年对比18 [12.4–22.2]年，P=0.79）方面没有显著差异。值得注意的是，5名（21.7%）纯合子携带者和99名（2.6%）杂合子携带者被临床诊断为淀粉样变性（P<0.001）。

与杂合子携带者相比，纯合子携带者的心力衰竭/心肌病（HF）/神经病变（39.1%对比25.8%，P=0.15，图[a]）和CTS（30.4%对比26.1%，P=0.64）的发病率较高，脊柱狭窄（SS）的发病率也较高（21.7%对比25.5%，P=0.81）。

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图表。 根据V142I携带者状态显示的累积临床结局：(A) 心力衰竭/心肌病，(B) 神经病变。

经过多变量调整后，纯合子与杂合子携带者的风险比分别为：心力衰竭/心肌病（HR 1.79，95% CI，0.96–3.33，P=0.07）；神经病变（HR 1.73，95% CI，0.90–3.34，P=0.10）；CTS（HR 1.20，95% CI，0.57–2.53，P=0.63）；脊柱狭窄（HR 0.81，95% CI，0.34–1.96，P=0.65）。

我们的研究利用了一个大型、多样化的遗传生物库和纵向临床数据，识别出携带罕见纯合子V142I变异的患者，并报告了其症状表现。在非洲裔人群中，任何TTR V142I致病性变异的患病率为3.2%，而纯合子TTR V142I变异的患病率为0.02%。

关于纯合子TTR V142I携带者的现有数据非常有限。一项分析临床怀疑为遗传性转甲状腺素淀粉样变性患者的基因检测结果的研究发现了43名纯合子携带者，并报告纯合子组的发病时间更早的趋势，但其他表现方面没有显著差异。⁴ 另一项报告指出，与杂合子相比，纯合子TTR V142I携带者的心力衰竭住院或死亡风险显著增加；然而，纯合子组只有4名患者。⁵

我们的研究结果表明，纯合子携带者可能有更高的心力衰竭/心肌病和神经病变风险，但未达到统计学显著性。我们未观察到纯合子携带者和杂合子携带者在CTS和脊柱狭窄发病率上的显著差异。尽管纯合子携带者可能具有更致病的表型，但他们的临床表现与杂合子携带者更为相似。

研究的局限性包括由于纯合子参与者数量较少而导致的统计功效较低。企业数据仓库的数据可能存在诊断编码不一致的问题。尽管我们的研究患者有较多的随访记录，但部分治疗可能发生在VA之外。通过与Medicare/Medicaid数据的关联，这一局限性得到了缓解。

纯合子V142I携带者的表型特征与杂合子携带者相似，但心力衰竭/心肌病和神经病变的风险略有增加。虽然纯合子患者的淀粉样变性临床诊断更为常见，但大多数患者未被诊断。鉴于遗传性转甲状腺素淀粉样变性的诊断往往延迟，对高风险患者进行针对性筛查和长期随访是必要的。

资金来源

本研究得到了退伍军人事务部研究与发展办公室（VA Office of Research and Development）的资助，项目编号为I01‐BX003362。

致谢

本研究利用了退伍军人事务部（VA）信息学和计算基础设施的资源及设施，包括其精准医学研究团队进行的数据分析，并得到了“将VA数据用于退伍军人服务”（VA ORD 24‐D4V‐02）研究优先项目的支持。本出版物不代表退伍军人事务部或美国政府的观点。