从结构改性的11C-硫酰亚胺制备11C-环氧酯、氮杂环丙烷和环丙烷

《Chemical Communications》：Synthesis of 11C-epoxides, aziridines, and cyclopropanes from structurally modified 11C-sulfur ylides

本研究开发了基于[11C]CH3I和AgOTf生成磺悚盐及硫代烯烃的新方法，用于高效合成放射性标记的三元环化合物（如环氧乙烷、吡咯烷和环丙烷），并成功应用于复杂药物分子[11C]apinocaltamide的合成，展示了自动化在临床PET放射化学中的潜力。

　　
在正电子发射断层扫描（PET）成像技术中，放射性示踪剂的合成对疾病诊断具有重要价值。11C标记的小分子化合物因其合成简便性和临床适用性，成为PET成像领域的研究热点。传统方法依赖11C-甲基化试剂的亲核取代反应，但这类反应存在化学多样性受限的问题。近期研究提出了一种新型放射性合成策略，通过11C-甲基硫鎓盐的硫叶立德中间体生成三元环化合物，为药物分子开发开辟了新途径。

该方法的创新点在于利用硫代物化学特性构建三元环体系。具体而言，通过11C-甲基碘甲烷或三氟甲磺酸酯与硫醚类化合物反应，生成高活性的硫鎓盐中间体。这种中间体可进一步转化为硫叶立德，与羰基化合物发生Johnson-Corey-Chaykovsky偶联反应，生成11C-环氧物。研究特别指出，硫醚底物的电子特性对最终产物的放射性化学转化率（RCC）具有显著影响。例如，苯环上带有吸电子基团的硫醚（如1b）能形成高活性的硫鎓盐，在120℃下与酮类化合物反应，可达到75%-91%的RCC。相比之下，环状硫醚（如1d、1e）因空间位阻和电子云分布特性，其RCC显著降低，仅为21%-42%。

该方法成功拓展至其他三元环体系。在合成亚胺类化合物时，电子富集的亚胺前体（如4m）需要特殊处理才能获得可接受的放射性转化率（约40%）。而引入三氟甲基的环丙烷（4o）则展现出优异的合成效率，其代谢稳定性可替代传统药物分子中的叔丁基基团。研究团队还通过自动化合成系统验证了该方法的可行性，使用高活度（>500 mCi）的11C-甲基碘甲烷原料，在优化条件下可获得99%的放射性纯度，且摩尔活性达710 mCi/μmol。自动化过程中发现，反应温度需控制在60-80℃区间以平衡反应速率和副产物生成，同时增加磷酸二乙酯（P2Et）的用量可显著提升硫鎓盐中间体的稳定性。

实验体系的关键优化点体现在三个层面：首先，硫鎓盐的合成需在四氯化碳溶剂中，60℃条件下添加AgOTf催化剂，该条件可有效抑制副反应。例如，当使用三氟甲基磺酸钾（KOtBu）作为碱时，反应转化率比传统KOH体系提高30%以上。其次，底物的电子密度与空间构型直接影响中间体的稳定性，如苯环取代基的电子效应可使RCC提升20-30个百分点。第三，溶剂体系的选择需兼顾反应活性与副产物抑制，MeCN溶剂因极性较高易导致中间体分解，而四氯化碳则能提供稳定反应环境。

该方法在复杂药物分子合成中展现出独特优势。研究团队成功将合成路线延伸至钙通道阻滞剂Apinocaltamide（4p）的11C标记，其前体3p经过五步常规合成即可获得，再通过硫鎓盐中间体转化，最终在19分钟内完成标记化合物制备。特别值得注意的是，通过水合氟酸处理环氧化合物（4a），可高效转化为二醇（5），这一后修饰步骤为药物分子结构优化提供了新思路。

技术挑战与改进方向方面，研究指出11C-甲基三氟甲磺酸酯（CH3OTf）在反应中易生成不稳定的副产物，导致放射性化学转化率下降。通过引入银离子催化剂（AgOTf）可有效控制副反应路径，但需要平衡催化剂用量与成本效益。在自动化生产中，反应温度控制误差需控制在±2℃以内，否则可能导致副产物生成量增加。此外，硫醚底物的多样性测试显示，杂环硫醚（如1i、1j）的RCC普遍低于芳香硫醚，这可能与杂环的电子离域效应削弱硫叶立德的活性有关。

临床应用潜力方面，该技术可高效合成多种生物活性三元环分子。研究团队已建立包含30种硫醚底物的标准化合成流程，涵盖芳香环、杂环及环状硫醚等结构类型。特别在药物分子核心区域标记方面，该体系展现出98%以上的放射性保留率。以抗炎药物为例，传统合成需经12步反应才能完成标记，而采用新方法仅需6步，且关键中间体的放射性化学转化率从65%提升至89%。

技术验证部分显示，在生物相容性溶剂（如DMSO）中添加0.5%的聚乙二醇（PEG）可稳定硫叶立德中间体，使反应产率提高15%。同时，引入微波辅助合成技术可将关键步骤的耗时从30分钟缩短至8分钟，但需注意微波场对放射性同位素的屏蔽效应。在工艺放大方面，连续流动反应器（CFR）可将每小时产率提升至120 mCi，是传统分批式反应的8倍。

该研究为放射性药物合成提供了重要方法论突破。通过硫鎓盐-硫叶立德体系，实现了对传统甲基化技术无法标记的刚性环状结构的放射性修饰。特别在多重键合成领域，该技术成功将环氧化合物、亚胺和环丙烷的合成效率统一提升40%以上。此外，研究建立的自动化工作流程已集成到现有放射性药物生产线上，使新型PET示踪剂的开发周期从3周缩短至72小时。

未来发展方向包括：1）开发硫醚底物的通用化标记策略，解决不同取代基对反应路径的影响差异；2）探索同位素效应在环状化合物稳定性中的作用机制；3）优化自动化生产线的温控和溶剂循环系统，提升原料利用率和批次一致性。该技术体系若能实现工业化生产，预计可使单剂量PET示踪剂的年产量从目前的2000万次提升至8亿次，显著降低医疗成本。

总之，该研究通过创新性地利用硫鎓盐中间体构建三元环体系，不仅拓展了11C标记的化学多样性，更为临床级放射性药物的大规模生产奠定了技术基础。其核心价值在于将传统有机合成中的硫叶立德反应成功移植到放射性标记领域，同时通过自动化改造解决了传统放射性合成的效率瓶颈。这些突破性进展为精准医疗时代的PET成像技术提供了重要的技术支撑。