重新思考Gleason分级在预测前列腺癌转移中的作用：欧洲前列腺癌筛查随机研究鹿特丹分部20年随访的结果

《Histopathology》：Rethinking Gleason pattern quantification in predicting metastasis: results of 20?years of follow-up in the Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer

前列腺癌Gleason评分中模式3长度对20年无转移生存率无预测价值，而模式4、5的绝对长度是关键因素，考虑 cribriform/intraductal癌可提升模型效能。

　　
前列腺癌Gleason评分系统中GP3量的临床预测价值研究

本研究针对前列腺癌（PCa）病理诊断中的Gleason评分系统展开深入探讨，重点关注GP3（Gleason 3级）细胞成分在疾病进展中的实际作用。研究基于欧洲随机筛查前列腺癌项目（ERSPC）荷兰分中心的1891例筛查确诊患者的病理数据，通过系统回顾和统计分析揭示不同病理参数对长期预后的影响。

一、研究背景与问题提出
前列腺癌病理分级体系（Gleason分级系统）是临床治疗决策的核心依据。传统分级主要依据GP3、GP4、GP5三种成分的百分比构成，但近年来发现这种比例计算方式存在矛盾：例如相同GP4绝对长度（3mm）因GP3含量不同可能导致风险分级差异（GG2与GG3）。这种比例导向的评估体系可能影响临床对高危患者的识别。

研究团队通过临床观察发现，尽管GP3占比在GS7分级中起决定性作用（50%以下为GG3，以上为GG2），但实际预后可能与绝对量的关联性更强。前期研究（Vickers等）已显示在GG2患者中，GP3绝对量对预测不良病理无显著补充价值，但该结论尚未在更广泛人群和长期随访中得到验证。

二、研究设计与实施
研究采用回顾性队列分析方法，纳入1993-2007年间通过系统 sextant穿刺活检确诊的PCa患者。核心研究步骤包括：
1. 病理样本复检：由独立病理学家对原始穿刺标本进行盲法复检，评估GP3-5的绝对长度（mm）和百分比构成
2. 临床信息整合：收集临床分期（cT）、PSA水平、穿刺阳性率等参数
3. 长期预后追踪：通过国家癌症登记系统进行20年随访，主要终点为无转移生存期（MFS）

统计学处理采用多变量Cox回归模型，重点比较：
- 传统分级体系（GG）与绝对病理参数的预测效能
- GP3绝对长度与MFS的相关性
- 侵袭性 cribriform/intraductal carcinoma（CR/IDC）的独立预测价值

三、关键研究发现
1. GP3量的预测价值
- 基础模型（cT、PSA、阳性率）中加入GP3绝对长度后，HR值未产生显著变化（0.98, 95%CI 0.96-1.01）
- 与GP4（HR 1.18）、GP5（HR 1.20）的强相关性形成对比
- 次要分析显示，当纳入CR/IDC指标后，GP3的预测价值进一步被削弱

2. GP4/GP5绝对量与比例的效能比较
- 绝对长度参数（GP4/GP5）与百分比参数在模型优化中表现相当（OCC差异<0.01）
- GG3组的GP4绝对长度与百分比相关性最弱（R=0.21），而GG5组相关性最强（R=0.58）
- 磁共振影像（MRI）靶向活检时代可能出现的低丰度GP4占比高但绝对量小的特殊病例

3. CR/IDC的临床意义
- 独立纳入模型后，OCC值提升0.057（从0.790到0.847）
- 在GS7患者中，CR/IDC状态对MFS的预测价值（HR 0.39）显著高于GP3量（HR 0.98）
- 病理报告中CR/IDC状态的报告率从2014年的32%提升至当前85%，但本研究显示其预测效能仍有提升空间

四、临床启示与争议
1. 分级体系优化建议
- 对于GG2/GG3患者，推荐同时报告GP4绝对长度（mm）和百分比
- GS7患者应强制报告CR/IDC状态，其独立预后价值超过GP3含量评估
- 现有ISUP分级系统在绝对量评估方面存在信息缺失

2. 临床决策支持
- 当GP4绝对长度超过5.6mm时，提示存在更高转移风险（p<0.01）
- 在GG3患者中，若同时存在CR/IDC和GP4绝对长度>4mm，需考虑升级至GG4管理
- 对GG1患者需重新评估诊断标准，建议建立基于绝对量的风险分层新体系

3. 存在的争议与局限
- 样本来源限制：研究基于2007年前筛查数据，未纳入MRI靶向活检时代病例
- 治疗因素干扰：未完全控制不同治疗方式对预后的影响（特别在低危患者中）
- 生物标志物探索：未涉及分子分型与病理参数的交互作用
- 经济成本考量：绝对量评估需要增加病理处理时间（约15%的标本需二次复检）

五、未来研究方向
1. 建立基于绝对量的新型分级体系（如Gleason Absolute Grading System）
2. 开发多参数预测模型：整合CR/IDC、GP4绝对量、微卫星不稳定性等指标
3. 网络医学研究：探索GP3/GP4/GP5在分子层面的协同作用机制
4. 智能辅助诊断：开发AI病理分析系统，自动计算关键预测参数

本研究为前列腺癌病理评估提供了重要参考，证实绝对量评估在临床决策中的价值。建议医疗机构：
1. 在GS7病理报告中强制包含CR/IDC状态和GP4绝对长度
2. 建立多学科会诊机制处理特殊病理案例（如低GP4绝对量但高比例）
3. 制定基于绝对量的动态随访方案，特别是对GP4量临界值患者
4. 推动病理报告标准化改革，增加关键预测参数的强制披露

该研究揭示了传统分级系统的局限性，为精准医疗时代的病理评估提供了新范式。后续研究需结合分子分型和影像组学数据，构建更全面的预后预测模型。