综述：天然产物作为炎症介导癌症的治疗干预

《Hormones & Cancer》：Natural products as therapeutic interventions for inflammation-mediated cancer

本综述系统阐述了慢性炎症与癌症发展的双向关联，重点区分了炎症诱导的肿瘤发生和癌症引发的炎症（CEI）。文章深入探讨了肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如TAMs、MDSCs、TANs、Treg细胞）的作用及关键信号通路（NF-κB、COX-2/PGE2、HIF-1），并聚焦于姜黄素、白藜芦醇、非瑟酮、大黄素和和厚朴酚等天然产物的抗炎、抗癌机制及其临床转化挑战。

　　

炎症与癌症的复杂关联

慢性炎症已被确定为癌症发生和发展的关键促进因素，这一现象被称为炎症诱导的肿瘤发生。当组织因损伤或感染而处于长期炎症状态时，炎症部位会释放趋化因子、细胞因子和活性氧（ROS）等介质。这些介质不仅损伤上皮组织，更为底层肿瘤的进展创造了有利条件。

值得注意的是，有一种独特的炎症类型——癌症引发的炎症（CEI），它是在肿瘤形成之后才被诱导产生的，这与通常先于肿瘤出现的炎症有所不同。大多数散发性结直肠癌（CRC）组织中都能观察到显著的免疫细胞浸润和炎症因子高表达。

肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞网络

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中浸润的免疫细胞扮演着双重角色。一方面，肿瘤相关激活免疫细胞（如NK细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞）可能被肿瘤利用以支持其生长和扩散。另一方面，肿瘤相关免疫抑制细胞（如调节性T细胞（Treg细胞）、M2样巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞（TANs））则积极抑制抗肿瘤免疫反应。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群异质性的未成熟髓系细胞，在肿瘤衍生因子（如IL-10）的影响下被招募到TME并获得免疫抑制特性。它们能抑制NK细胞和CD4⁺ T细胞功能，并产生ROS。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）则可根据TME中的信号（如TGF-β）极化为抗肿瘤的N1表型或促肿瘤的N2表型。调节性T细胞（Treg cells）则通过抑制效应T细胞的增殖和干扰素-γ（IFN-γ）的产生，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

关键的炎症介质与信号通路

炎症介质在连接炎症与癌症中发挥着核心作用。细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α和TGF-β不仅能直接影响肿瘤细胞存活和增殖，还能诱导上皮-间质转化（EMT），促进肿瘤侵袭和转移。趋化因子如CCL2、CCL5、CCL20、CCL22和CXCL12则负责招募特定的免疫细胞到TME中，影响肿瘤的生长和扩散。

核因子κB（NF-κB）是炎症和癌症之间的核心转录因子。在正常情况下，NF-κB与其抑制剂IκB结合处于失活状态。当IκB被IKK激酶磷酸化并降解后，NF-κB被释放并转入细胞核，启动多种促炎细胞因子、抗凋亡蛋白（如FLIP、XIAP）和细胞粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1）的转录。NF-κB的持续激活是许多癌症的标志。

环氧化酶-2（COX-2）及其产物前列腺素E₂（PGE₂）在肿瘤发生中也至关重要。COX-2在多种癌症中高表达，其通过结合EP1-EP4受体，激活下游信号通路，促进炎症细胞浸润、肿瘤细胞侵袭并抑制凋亡。研究表明，非甾体抗炎药（NSAIDs）可通过降低COX-2和PGE₂水平来预防结直肠癌。

活性氧（ROS）和缺氧诱导因子-1（HIF-1）也是重要的参与者。慢性炎症导致ROS过量产生，可引起DNA损伤和突变，同时还能激活Akt、MAPK等促生存信号通路。在缺氧的TME中，HIF-1α亚基稳定表达并形成活性异二聚体，进而上调COX-2表达，招募免疫抑制细胞，并促进血管生成，从而驱动肿瘤进展。

天然产物的治疗潜力

鉴于炎症在癌症中的关键作用，靶向炎症通路成为有前景的治疗策略。多种天然产物因其抗炎和抗癌特性而受到广泛关注。

姜黄素（Curcumin）是姜黄中的活性成分，能通过抑制NF-κB、STAT3、PI3K/Akt/mTOR等信号通路发挥抗癌作用。研究表明，姜黄素能减少肿瘤诱导的髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg cells），增强CD8⁺ T细胞活性，并下调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，从而逆转肿瘤免疫抑制。与胡椒碱联用可显著提高其生物利用度。

白藜芦醇（Resveratrol）是一种存在于葡萄、浆果等植物中的多酚，具有抗癌、抗衰老和心脏保护作用。它能诱导癌细胞凋亡和自噬，抑制血管生成，并通过下调COX-2和NF-κB来抑制炎症相关肿瘤进展。研究还发现白藜芦醇可能通过影响Toll样受体4（TLR4）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）来调节免疫反应和PD-L1。

非瑟酮（Fisetin）是一种广泛存在于水果和蔬菜中的黄酮醇。它可通过抑制Wnt/EGFR/NF-κB和COX-2信号通路诱导结直肠癌细胞凋亡，并通过抑制自噬和核因子E2相关因子2（Nrf2）来发挥抗癌作用。在黄曲霉毒素B1（AFB1）诱导的大鼠肝癌模型中，非瑟酮能调节抗氧化防御酶并减轻炎症。

大黄素（Emodin）是一种来源于蓼科植物的蒽醌化合物。它通过抑制NF-κB及其下游的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）来减少促炎细胞因子的产生。在动物模型中，大黄素能抑制淋巴瘤和实体瘤的生长，并使癌细胞对化疗药物（如顺铂）增敏。

和厚朴酚（Honokiol）提取自厚朴属植物，具有抗炎、抗氧化、抗血管生成和抗癌等多种药理活性。它通过靶向NF-κB、STAT3、EGFR和mTOR等信号通路抑制肿瘤生长。在临床前研究中，和厚朴酚与顺铂或二甲双胍联用显示出协同抗肿瘤效果。其脂质体制剂已在复发性胶质母细胞瘤患者中展现出良好的耐受性和初步疗效。

挑战与未来展望

尽管天然产物前景广阔，但其临床转化仍面临诸多挑战。首当其冲的是大多数天然产物（如姜黄素、白藜芦醇）存在水溶性差、口服生物利用度低、代谢快等问题。其次，某些成分（如大黄素）在高剂量下可能存在毒性风险，需要仔细评估。此外，癌细胞也可能通过上调外排泵或改变凋亡信号通路对天然产物产生耐药性。不同来源、纯度和制备方法导致的标准化问题也为研究和应用带来困难。

为了克服这些障碍，研究人员正在探索多种策略。纳米递送系统（如纳米粒、脂质体）可显著改善天然化合物的溶解性、稳定性和靶向性，提高肿瘤部位的药物浓度并减少脱靶毒性。将天然产物与常规化疗、放疗或免疫疗法联合应用，是提高疗效和克服耐药性的另一重要途径。例如，和厚朴酚与顺铂联用，非瑟酮与多柔比星联用，均显示出协同增强的抗癌效果。未来的研究需要更深入地阐明这些化合物的作用机制和耐药性产生的原因，并结合个体基因差异，推动个性化癌症治疗的发展。

结论

慢性炎症是癌症发生和发展的关键驱动力。肿瘤微环境中复杂的免疫细胞相互作用以及NF-κB、COX-2/PGE₂、HIF-1等关键信号通路的激活，共同构成了促进肿瘤进展的炎症环境。姜黄素、白藜芦醇、非瑟酮、大黄素、和厚朴酚等天然产物通过调节这些通路，展现出强大的抗炎和抗癌潜力。

尽管在生物利用度和毒性方面存在挑战，但通过先进的药物递送技术和合理的联合治疗策略，这些天然化合物有望成为对抗炎症相关癌症的有效武器。