综述：中低收入国家疫苗和药物主动安全监测的系统评价

《Drug Safety》：Systematic Review of Active Safety Surveillance of Vaccines and Medicines in Low- and Middle-Income Countries

本综述系统评价了中低收入国家（LMIC）疫苗和药物主动安全监测（Active Safety Surveillance）的现状，指出其在生成授权后生命周期安全证据方面不可或缺，尤其在新型产品（如COVID-19疫苗）紧急使用授权（EUA）背景下。文章归纳了主要监测方法（如CEM、PER）、关键挑战（如可持续性、标准化不足）及强化路径（如采用标准化病例定义、数字工具及多部门合作），为相关领域研究者与决策者提供了重要参考。

　　

引言

功能性主动安全监测对于疫苗和药物的授权后获益-风险评估和决策至关重要。随着越来越多的新疫苗和药物首次或同时在低中收入国家（LMIC）推出，迫切需要引入后安全监测，这超出了常规药物警戒（PV）的范畴。主动疫苗和药物安全监测是一种系统方法，旨在尽可能全面地确定特定人群中不良事件的数量。主动安全监测方法包括队列事件监测（CEM）、其他前瞻性队列研究、记录链接研究（前瞻性和回顾性）以及妊娠暴露登记（PER）。主动安全监测补充了自发报告或被动监测系统，并具有若干优势，特别是对于新引入的疫苗和药物。主动监测的特点是系统性的前瞻性或回顾性数据收集，这增强了其一致性和完整性。这种主动方法有助于识别不良事件以估计发生率并分析风险因素，并在获益-风险评价中发挥关键作用。当包含对照组时，它能够计算相对风险。

新型疫苗和药物的临床开发要求疫苗和药物开发商、公共卫生规划、研究机构和国家监管机构（NRA）在产品推出前就规划好主动安全监测，即超越常规被动或自发监测。例如，新型A群脑膜炎球菌疫苗引入几个西非国家时，就需要在哨点规划和实施主动安全监测系统，以监测免疫接种后不良事件（AEFI），补充这些国家的被动监测系统。国家监管机构也可能制定和实施主动安全监测规划，以根据世界卫生组织（WHO）全球基准工具的关键警戒指标提高警戒活动的成熟度水平。在公共卫生紧急情况期间，主动监测对于监控根据紧急使用授权（EUA）批准的疫苗和药物的安全性也很重要。

方法

本系统评价报告遵循了系统评价和Meta分析扩展范围审查（PRISMA-ScR）指南。检索了MEDLINE（通过PubMed接口）和EMBASE数据库，时间范围为2013年1月至2025年6月，语言限定为英文。纳入标准包括观察性研究设计、综述、系统评价、评论以及描述疫苗或药物主动安全监测或加强PV能力的干预措施或策略的监测方案。文章筛选和数据提取由两名独立评审员完成，分歧由第三名评审员解决。使用预定义的标准集评估纳入的文章，以确定其是否可能用于或适应未来的疫苗安全监测。

结果

共识别出13,027篇可能相关的文章。去除重复后，对12,351篇文章的标题和摘要进行了筛选，其中1011篇进行了全文资格评审。最终有423篇出版物符合纳入标准并被纳入评价。

这些文章涉及96个不同的LMIC。最具代表性的国家是印度（96篇文章）、中国（57篇）、巴西（30篇）、伊朗（26篇）、埃塞俄比亚（21篇）、印度尼西亚（20篇）、乌干达（18篇）、肯尼亚（17篇）和加纳（16篇）。大多数文章仅关注疫苗（211篇），其中COVID-19文章数量（118篇）最高；176篇文章仅关注药物；36篇文章同时关注疫苗和药物。最常研究的疫苗是COVID-19、b型流感嗜血杆菌（HiB）、白喉、麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）、百日咳、乙型肝炎、脊髓灰质炎、流感和破伤风。最常研究的药物是抗逆转录病毒药物、抗结核药物、抗疟药物和抗生素。

文章的目标人群各不相同。最常研究的是未进一步具体说明的任何年龄的患者（192篇），其次是儿童（95篇）、社区成人（87篇）、医疗保健提供者（52篇）、未指定为儿童、成人或患者的一般人群（44篇）以及孕妇（39篇）。156篇文章报告了政府资助，其中大多数由监测国政府支持（62篇），其次是美国政府（25篇）、欧盟（13篇）和其他双边政府资助（英国、挪威、瑞典、瑞士、荷兰、澳大利亚和西班牙）（14篇）。基金会资助了40篇文章，其中盖茨基金会支持了29篇，其他基金会资助了11篇。教育机构支持了129篇文章，非政府组织/非营利组织支持了47篇，制药公司资助了48篇，WHO资助了32篇文章。

127篇出版物描述了使用移动应用程序或平台技术进行电话随访和/或在线数据收集或不良事件报告的系统。其中，86个用于数据收集或不良事件报告，23个用于提醒和反馈，18个同时用于数据收集/报告和提醒/反馈。使用了各种数字平台进行主动安全监测，包括Google Forms（8）、REDCap（13）、健康与人口监测系统（HDSS）（7）、地区卫生信息系统2（DHIS-2）（6）、Med Safety App（6）、Open Data Kit（ODK）（7）、活动性结核病药物安全监测和管理（aDSM）（2）以及其他33种平台。

文章报告的数据收集方式包括访谈（179）、自我报告方法（87）、记录审查（278）和医院/诊所观察（64）。截至本文发表时，有19个主动安全监测系统或研究正在运行。约15%的文章中描述的疫苗安全监测系统具有纳入新疫苗的灵活性。34%的文章报告了主动安全监测中的多部门合作，涉及的利益相关者包括地方政府、学术界、监管机构、免疫规划和其他公共卫生规划。此外，10%的文章是多国研究。约15%的疫苗安全监测文章报告使用了布莱顿协作组织（Brighton Collaboration）病例定义。

主动安全监测的优势与局限性

对于CEM和其他前瞻性队列研究，优势包括系统监测不良事件、成功实现高随访率、使用哨点监测、大样本量以及与公共卫生规划的合作。局限性包括基线参与者数据不完整以及后勤挑战，如人员流动和缺乏基础设施与资金。对于PER研究，优势包括大样本量、使用多数据源、高随访率以及使用统一病例定义。PER文章的局限性包括收集信息的人员有限、无法评估出生缺陷、缺乏对婴儿结局进行长期随访的资金、孕周估算细节有限以及回忆偏倚。对于回顾性队列研究，优势包括跨多个卫生机构的全面数据收集、大样本量以及链接各种健康数据源的能力。回顾性队列研究的局限性包括数据质量问题、缺乏电子报告、参与者可能错误分类、诊断能力差异以及可能存在选择偏倚。

讨论

本系统评价报告指出，自2013年以来，大多数LMIC已实施了多种疫苗和药物主动安全监测方法，显示出安全监测能力不断增长但有些不均衡。最常用的方法是具有许多CEM特征的前瞻性队列研究。较少使用的方法是回顾性队列研究和妊娠暴露登记。各种电子平台被用于数据收集和报告，其中Google Forms和REDCap最为常用。已确定的优势包括使用哨点进行数据收集、频繁的多部门参与以及大样本量。

文章涵盖了96个LMIC，印度、中国和巴西最具代表性。非洲有108篇文章，涉及49个国家，乌干达和埃塞俄比亚最具代表性。印度和中国庞大的人口意味着接触疫苗和药物的人数众多，使其成为安全监测的关键地点。此外，这些国家疾病负担高，需要使用广泛的疫苗和药物，包括新型医疗产品。LMIC的PV中心在自发报告方面的经验可能使它们更有准备用主动安全监测来补充其PV规划。在巴西，国家卫生监督局（ANVISA）推广主动安全监测。一份关于COVID-19疫苗安全性评估活动的WHO报告将中国、印度和巴西确定为参与COVID-19疫苗安全监测工作的主要LMIC。然而，一项系统评价发现，这些国家和其他LMIC的安全监测系统由于研究方法局限性、样本量小、技术基础设施不足、数据缺乏统一性以及多部门合作极少而缺乏稳健性。乌干达和埃塞俄比亚等国家是许多新疫苗和药物引入的地点，通常由捐助者资助的规划支持，增加了对主动安全监测的需求。

我们发现，只有15%的疫苗主动安全监测文章根据预定义标准被评估为具有纳入新疫苗的灵活性。这部分是因为只有少数文章使用统一的数据收集表格和工具进行主动安全监测。那些被评估为具有纳入新疫苗监测灵活性的系统满足了几项标准，例如使用数字数据收集和管理系统以及参与多部门和/或多国合作。本研究强调了标准化和适应性方面的差距， underscoring the need for more structured and flexible surveillance systems in LMICs to enhance vaccine and medicine safety monitoring. 我们观察到只有少数文章采用了布莱顿协作组织病例定义，这是用于识别和分类不良事件的全球标准化标准。这些标准化定义的采用率低值得进一步调查，因为其使用对于促进统一性、增强可重复性以及确保疫苗安全性评估的科学稳健性至关重要。

约34%的文章报告了多部门合作，涉及的利益相关者包括地方政府、学术界、监管机构、免疫规划和疾病控制规划。不同利益相关者之间的协调努力增强了安全监测系统，特别是在资源有限的环境中。国家监管机构（NRA）开展主动安全监测是实现和维持WHO全球基准工具成熟度水平4的关键组成部分，这反映了一个功能正常且不断改进的系统。产业界对LMIC主动安全监测的支持有限，通常与其他组织合作。对于某些产品，如特定疫苗或抗逆转录病毒药物，产业界资助了主动安全监测研究，通常作为能力建设倡议和/或上市后承诺或要求的一部分。为支持公平获取和加强本地药品生产，应鼓励产业界更多地参与LMIC的主动安全监测。协调努力和统一系统对于解决分散的数据共享和监管挑战至关重要，特别是在LMIC，确保安全信息的高效和公平获取。然而，只有10%的文章涉及多国合作，这表明错过了跨边界统一、相互学习和资源共享的机会。区域平台，如非洲疫苗监管论坛（AVAREF）、非洲联盟智能安全监测（AU-3S）规划和泛美药物监管协调网络，可以在促进此类倡议方面发挥更大作用。

三分之一的纳入文章报告使用数字技术进行不良事件的数据收集、管理和/或报告。在资源有限的环境中，数字技术的采用面临诸如互联网接入有限、缺乏用户友好的移动技术以及数字素养低等挑战。然而，最近的进步增加了LMIC中数字技术的使用，包括电子数据收集和管理、报告以及通过各种电子健康记录和行政数据库的记录链接。一项范围审查确定了移动应用程序、短信和电子系统的使用，这些技术增加了患者报告的不良药物反应并改善了系统集成。我们发现很少有文章使用电子健康记录并将其与行政数据链接。在LMIC，电子健康记录的可用性有限限制了记录链接的使用。然而，利用常规生成的健康记录和行政数据库进行PV的记录链接方法已被证明是实用且高效的。

关于其在公共卫生紧急情况下的使用，主动安全监测在COVID-19疫苗接种期间对监测疫苗安全性起到了重要作用。先前，Olsson等人确定了与有限基础设施、训练有素的人员短缺和资金不足相关的实施挑战，这些在最近的COVID-19大流行期间也被观察到。一篇关于COVID-19疫苗主动安全监测的已发表景观综述确定了与本研究相似的研究方法。然而，这些监测工作大多在高收入国家进行，只有13篇文章关注LMIC。这种差异凸显了LMIC需要更多主动安全监测，以确保全面的全球疫苗安全监测和公平的政策制定。从2020年起，文章发表率增加，可能是由于对COVID-19疫苗安全监测的关注日益增长。其他人也报告了类似趋势，即COVID-19相关出版物急剧增加。

常用研究的疫苗是COVID-19、b型流感嗜血杆菌、白喉、麻疹-腮腺炎-风疹、百日咳、乙型肝炎、脊髓灰质炎、流感和破伤风。常用研究的药物是抗逆转录病毒药物、抗结核药物、抗疟药物和抗生素。关于药物，进行的大多数主动安全监测是针对全球卫生重点疾病、新发传染病、常规免疫产品、常规使用的医院产品以及新型或新上市药物或疫苗。为支持新型或新上市产品引入而进行的安全监测为改善LMIC的PV系统提供了关键机会。

疫苗和药物主动安全监测的资金在LMIC地区遵循不同的模式。在非洲，资金主要来自非政府组织/非营利组织、WHO、盖茨基金会、美国政府、欧盟和其他基金会。同样，在南美洲，大部分资金包括政府支持（如美国政府）和基金会资助。在其他LMIC，资金主要来自学术界、本国政府和制药业。资金似乎影响了监测规划的连续性和代表性，大多数大规模多国合作由捐助者资助。相比之下，由本国政府资助或由学术界领导的监测往往规模相对较小，不同地区和人群的代表性有限。产业界对主动安全监测的更多支持能为获益/风险评估生成安全证据，并有助于在LMIC建设PV的基础设施和能力。可持续的资金策略对于资源有限的国家确保稳健和可扩展的规划至关重要。有文章提出了可持续资金框架，建议了PV系统的资金模式和模型，同时强调了充足资金的重要性，但发展伙伴优先事项的变化可能导致PV活动外部支持近乎停止。可持续的改进将需要持续投资于基础设施、监管标准统一、区域合作，以及增加与上市许可持有人的义务和伙伴关系以支持批准后安全监测。

在所评估的主动安全监测文章中，几种优势在不同研究设计中 consistently emerged。队列事件监测和前瞻性队列研究经常表现出强大的随访能力和招募大样本量的能力，这对于纵向数据收集至关重要。这些设计还受益于与公共卫生规划的合作、系统监测以及使用真实世界数据支持常规医疗环境中的决策。妊娠暴露登记和回顾性队列具有相似的优势，一些文章结合了分析严谨性、多结局追踪和数据收集标准化。然而，局限性同样显著，包括失访、数据不完整以及医疗保健提供者和患者的参与有限。其他方法学问题，包括回忆偏倚、研究环境有限或单中心研究以及样本量小，也经常被观察到。这些挑战，特别是在回顾性或单中心设计的文章中，可能阻碍LMIC中PV工作的普适性和可持续性。研究结果强调了整合技术驱动的解决方案、多中心合作和标准化方案以增强PV系统有效性和可扩展性的必要性。先前的文章报告了类似的发现，强调了PV实施的常见障碍，包括缺乏报告工具、积极性低和沟通机制不足。其他人报告的其他挑战包括财政和人力资源不足、国家PV利益相关者之间协调薄弱以及由于缺乏长期规划和稳定资金导致的干预措施可持续性差。为改善这些挑战，需要通过分阶段的基础设施发展、监管统一、社区和劳动力参与、系统集成以及使用统一的数字健康工具进行数据收集、编码和分析来加强PV，从而生成可靠、可比和可操作的安全数据。

结论

LMIC药用产品主动安全监测的现状随着时间的推移取得了进展，但仍面临挑战。一些国家已在其PV和/或公共卫生规划内启动或加强了主动安全监测。合作可以通过开展具有公共卫生重要性的主动安全监测研究来进一步加强安全监测。使用标准化病例定义和采用互操作数字平台可以提高数据质量和及时性。通过使用统一的数字健康解决方案和跨国合作来捕获和管理安全数据，对于进一步加强LMIC的主动安全监测至关重要。应对这些挑战需要国家政府、捐助者、疫苗和药物开发商、国际机构和地方利益相关者的协调努力。