识别与阿尔茨海默病风险相关的内质网应激相关基因：一项多组学孟德尔随机化分析

《Journal of Affective Disorders》：Identification of endoplasmic reticulum stress-related genes associated with Alzheimer's disease risk: A multi-omics Mendelian randomization analysis

阿尔茨海默病的研究基于多组学框架，通过SMR分析发现CHRNE、CHMP1A、GRINA和ATP2A1基因与AD风险显著相关，揭示ER应激通过胆碱能功能、蛋白酶体平衡和钙信号异常影响疾病发展，为精准治疗提供新靶点。

　　

梁炳宇|李曼宇|张琳

温州医科大学文岭医院神经内科，中国浙江省文岭市317500

摘要

背景

内质网（ER）应激与阿尔茨海默病（AD）的发病机制有关。本研究旨在识别与AD风险相关的ER应激相关基因。

方法

本研究采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）的多组学框架，探讨ER应激相关基因与AD之间的关联。整合了来自FinnGen R12（发现阶段）和GCST90027158（验证阶段）的血液定量性状位点（QTL）数据集（包括甲基化（mQTL）、表达（eQTL）和蛋白质（pQTL）数据，以及AD全基因组关联研究（GWAS）的结果。通过共定位和多组学整合分析，确定了共享变异及其调控关系。使用GTEx数据库中的脑组织eQTL数据进行验证。

结果

SMR分析共识别出245个mQTL、29个eQTL和7个pQTL，这些基因与AD风险相关。一级基因CHRNE在血液和脑组织eQTL分析中均显示出一致的正相关，表明胆碱能功能障碍可能与AD易感性有关。二级基因CHMP1A在所有三个调控层面上都与AD相关，提示该内体分选和自噬相关蛋白的表达减少可能破坏蛋白质稳态并增加AD风险。三级基因GRINA和ATP2A1在mQTL和eQTL分析中均得到验证，表明这些钙稳态调节因子的表达减少可能加剧ER应激相关的神经元损伤。

结论

本研究通过多组学SMR框架提供了ER应激参与AD发生的遗传证据。研究结果突出了三种主要的AD易感机制：由CHRNE介导的胆碱能功能障碍、与CHMP1A相关的蛋白质稳态失衡，以及由GRINA和ATP2A1驱动的钙信号传导紊乱。这些发现不仅为AD的分子机制提供了新的见解，还为针对ER应激调节的精准治疗开发提供了高置信度的靶点。

部分内容

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是导致痴呆的主要原因（Abubakar等人，2022年）。2019年全球约有5740万人患有AD，预计到2050年这一数字将因人口老龄化和增长而上升至1.528亿（Nichols等人，2022年）。AD表现为认知能力下降、记忆力减退和功能障碍，给社会和经济带来了巨大负担，全球每年相关费用超过1万亿美元（Nandi等人，2022年）

研究设计

利用基于公开GWAS数据集的SMR方法，分析了与ER应激相关的mQTL、eQTL和pQTL数据集，以评估它们与AD风险的潜在关联。通过共定位分析，确定了影响QTL和AD易感性的共同致病变异。整合多组学QTL-GWAS分析结果，发现了参与AD发展的关键遗传变异。使用了Genotype-Tissue Expression（GTEx）数据库中的脑组织eQTL数据

ER应激相关eQTL与AD风险

对eQTL和GWAS数据的SMR分析发现29个与AD风险相关的ER应激相关基因（图2）。其中，9个基因具有共定位证据，包括ERP44、SEC16A、SIRT3、SP1和TBK1（OR范围：1.1586–1.5236），以及ATP2A1、CDK6、RPL11和UBXN4（OR范围：0.4627–0.7368），这些基因与AD风险呈负相关。发现队列的完整eQTL分析结果见表S3。

ER应激相关mQTL与AD风险

讨论

本研究通过多组学整合方法识别了与AD风险相关的ER应激相关基因。CHRNE作为顶级候选基因（一级），在血液和多个脑区均显示出一致的相关性。CHMP1A被归类为二级基因，在甲基化、表达和蛋白质水平上均得到验证，并具有支持性的共定位证据。GRINA和ATP2A1被确定为三级基因，在mQTL和eQTL分析中得到外部验证。这些发现共同强调了ER应激在AD发病机制中的关键作用

结论

总之，本研究确定了CHRNE、CHMP1A、GRINA和ATP2A1是重要的ER应激相关基因，与AD的发病机制相关。这些基因通过甲基化、表达和蛋白质水平发挥不同的调控作用，影响钙信号传导、蛋白质稳态和氧化应激等通路。CHMP1A、GRINA和ATP2A1具有保护作用，而CHRNE则与AD风险增加相关。未来的研究应侧重于实验验证以进一步验证这些发现

缩写

ER
内质网
AD
阿尔茨海默病
SMR
基于汇总数据的孟德尔随机化
GWAS
全基因组关联研究
UPR
未折叠蛋白反应
ROS
活性氧
LD
连锁不平衡
HEIDI
依赖性工具的异质性
LXRα
肝X受体α

以下是与本文相关的补充数据。

. SMR分析的曼哈顿图。(A–C) 曼哈顿图展示了cis-mQTL (A)、cis-eQTL (B) 和 cis-pQTL (C) 的p值（-log10(p)）

CRediT作者贡献声明

梁炳宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据分析，概念构思。李曼宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据分析，概念构思。张琳：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据分析，概念构思。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究得到了台州市社会发展科技计划项目（23ywb134）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

无。