血管老化介导了致动脉粥样硬化血脂谱与抑郁症之间的关联：来自2005–2020年NHANES调查的加权证据

血脂异常与抑郁症状相关，血管衰老（ePWV）中介效应在女性中更显著（7-13%）。提示动脉硬化可能通过神经血管机制连接血脂异常与情绪健康

　　
本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2020年数据，探讨动脉粥样硬化性血脂特征与抑郁症状之间的潜在中介机制，并揭示性别差异。研究聚焦于三个关键血脂指标：动脉粥样硬化指数（AIP）、甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），通过估算脉搏波速度（ePWV）评估血管老化程度，最终构建血脂-血管老化-抑郁症状的关联模型。

### 背景与问题提出
心血管疾病与抑郁症存在显著共病现象，但两者间的直接病理联系尚未完全阐明。近年来研究发现，动脉粥样硬化进程可能通过血管老化影响神经认知功能，但现有研究多局限于小样本或单一性别，缺乏全国性数据支持。例如，Deng等（2025a）发现高AIP人群抑郁风险增加，但未明确机制；Chen等（2024）提示血管弹性下降与抑郁症状相关，但未建立血脂与血管老化的直接关联。研究空白在于：① 动脉粥样硬化性血脂如何通过血管老化影响抑郁；② 不同性别是否存在差异化的中介效应。

### 研究方法与设计
研究采用横断面分析，纳入17599名≥20岁参与者，排除数据缺失或不符合标准者。主要暴露变量为AIP（log10[TG/HDL-C]）、TG/HDL-C和HDL-C；中介变量为ePWV（基于年龄和血压估算）；结局为PHQ-9评分≥10的中重度抑郁。研究采用三阶段加权回归模型：① 直接关联分析（血脂与抑郁）；② 中介效应分析（血脂→ePWV→抑郁）；③ 分性别和亚组比较（如绝经状态）。所有模型均控制年龄、BMI、收入水平、慢性病（糖尿病、高血压、肾病）及生活方式因素（吸烟、饮酒、运动）。

### 关键发现
1. **血脂与抑郁的总体关联**：AIP每增加1个标准差，抑郁风险上升59%（OR=1.59, 95%CI 1.30-1.97）；TG/HDL-C每单位增加，抑郁风险上升2%（OR=1.04, 95%CI 1.03-1.05）。HDL-C与抑郁呈弱负相关（OR=0.96, 95%CI 0.95-0.98），提示HDL-C保护作用有限。

2. **血管老化作为中介机制**：
- **AIP**：血管老化解释了10%的抑郁关联（IE=0.0028, 95%CI 0.0014-0.0042）。女性中介效应更显著（11% vs. 男性8%）。
- **TG/HDL-C**：中介效应占8%（IE=0.0005, 95%CI 0.0002-0.0008），女性效应（16%）强于男性（15%）。
- **HDL-C**：中介效应仅6%（IE=-0.0008, 95%CI -0.0012~-0.0004），性别差异不显著。

3. **性别特异性差异**：
- **女性**：AIP与ePWV关联更强（β=0.17 m/s vs. 男性β=0.76 m/s），且绝经后女性中介效应达12%，显著高于男性（8%）。
- **男性**：HDL-C与抑郁的负向关联被部分中介（4%），但AIP的中介效应（10%）与女性无统计学差异。

4. **亚组验证**：
- 在糖尿病、高血压、脂肪肝等亚组中，血脂通过血管老化影响抑郁的路径均保留（中介效应7%-13%）。
- 健康对照组中介效应为8%-12%，慢性病组略降低至5%-9%，提示血管老化机制在健康人群中更显著。

### 机制解释与理论意义
1. **血脂→血管老化→抑郁的生物学路径**：
- **AIP**反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒增多，促进内皮功能障碍和氧化应激，加速动脉硬化（Greve等，2017）。ePWV每增加1 m/s，抑郁风险上升9%（OR=1.11），可能通过以下途径：① 血管僵硬导致脑血流灌注不足；② 脉冲波压力引发神经炎症；③ 白质微结构损伤（Dregan等，2020）。
- **TG/HDL-C**升高与胰岛素抵抗相关（McLaughlin等，2005），可能通过促进血管平滑肌细胞增殖和炎症因子释放（如IL-6、TNF-α）影响抑郁（Shi等，2025）。
- **HDL-C**的微弱保护效应部分被中介，提示HDL-C可能通过清除氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）间接调节神经血管功能。

2. **性别差异的潜在机制**：
- **激素因素**：绝经后女性雌激素水平骤降，导致血管弹性下降（β=0.15 m/s/年）和神经炎症加剧（Zhang等，2025b）。
- **脂肪分布差异**：女性内脏脂肪占比更高（腰围比男性大4.3 cm），可能通过加剧血管氧化应激（Upala等，2017）放大血脂的抑郁效应。
- **社会心理因素**：女性更易将生理不适（如胸痛）转化为情绪症状，而男性更倾向行为适应（Kong等，2024）。

### 实践意义与局限性
1. **临床启示**：
- **分层干预**：针对绝经后女性，建议优先控制AIP和TG/HDL-C，同时监测ePWV（每升高1 m/s增加9%抑郁风险）。
- **多维度管理**：联合使用他汀类药物（降低ePWV 5%-10%）和ω-3脂肪酸（降低AIP 8%）可能更有效（D'Elia等，2018）。

2. **研究局限性**：
- **横断面设计**：无法确定因果时序，需纵向研究验证（如NHS队列）。
- **ePWV估算误差**：估算值与真实值误差约5%-10%（Vlachopoulos等，2019），可能低估中介效应。
- **未控制变量**：肠道菌群（与HDL-C相关）、肠道神经内分泌轴可能作为混杂因素（Zhu等，2023）。

### 未来研究方向
1. **纵向验证**：追踪血脂、血管老化及抑郁症状的动态变化，建立中介效应的时间序列模型。
2. **生物标志物开发**：结合ePWV与外周血炎症标志物（如SII指数），开发血管老化-抑郁联合预测工具。
3. **干预试验**：针对高风险人群（如绝经后女性）开展随机对照试验，评估他汀+运动联合干预对抑郁的预防效果。

### 结论
本研究首次在大型全国性队列中证实血管老化是血脂异常与抑郁症状的潜在中介，且女性中介效应显著更强。这为心血管-精神卫生整合医学提供了新证据，提示未来健康管理应关注血脂、血管弹性及心理状态的协同调控，特别是在围绝经期女性群体中开展针对性干预。