综述：关于中药诱导肝损伤的综述

《Journal of Ethnopharmacology》：Review on Traditional Chinese Medicine-Induced Liver Injury

本研究通过网络药理学、RNA测序及体内实验，探讨Angelica sinensis多糖（ASP）对5-FU诱导骨髓应激的保护机制。结果表明，ASP通过缓解ER压力、抑制钙/ROS正反馈环路、维持线粒体功能及激活PI3K/AKT/HIF代谢通路，减少骨髓细胞凋亡，促进糖酵解相关基因蛋白表达，从而有效缓解化疗药物5-FU导致的骨髓抑制。

　　
该研究系统探讨了 Angelica sinensis 多糖（ASP）缓解 5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导骨髓抑制的分子机制。研究以 C57BL/6J 小鼠骨髓细胞为对象，结合网络药理学、转录组测序和多种实验技术，揭示了 ASP 通过多靶点调控内质网-线粒体相关膜（MAMs）轴及代谢适应实现的保护效应。

在机制层面，研究揭示了三条核心保护路径：首先，ASP 通过抑制内质网应激（ER stress）相关通路，包括下调 GRP78、IRE1α、ATF6 和 CHOP 等关键分子，阻断钙离子（Ca2?）/活性氧（ROS）的正反馈循环。其次，ASP 维持线粒体-内质网连接复合体（MAMs）的结构与功能，通过调控 IP3R-GRP75-VDAC1 钙通道活性，维持线粒体内膜电位稳定，抑制细胞色素 C 释放，阻断线粒体凋亡途径。最后，ASP 通过激活 PI3K/AKT/HIF 信号通路，促进糖酵解相关基因和蛋白的表达，实现细胞在缺氧和线粒体损伤条件下的代谢重编程。

研究创新性地整合了多组学数据和体内外实验验证，发现 ASP 在缓解骨髓抑制过程中展现出独特的协同效应：一方面通过 ER-MAMs 线路维持细胞器稳态，另一方面通过代谢适应增强细胞抗逆能力。这种双重调控机制突破了传统抗氧化或抗凋亡治疗的单一维度，为天然产物干预骨髓抑制提供了新的理论框架。

在实验设计上，研究采用分层验证策略。首先通过网络药理学预测 ASP 的潜在作用靶点，结合 RNA-seq 筛选差异表达基因，再通过蛋白质印迹（Western Blot）、实时荧光定量（qRT-PCR）等技术进行靶点验证。动物实验部分通过透射电镜观察细胞器超微结构，结合线粒体功能检测和凋亡相关蛋白分析，多维度验证机制。这种从宏观表型到微观分子机制的系统解析方法，显著增强了结论的可信度。

研究特别关注 ER 应激与线粒体功能障碍的交互作用。传统认知中这两个细胞器通过 MAMs 进行功能互作，但具体分子连接机制尚未完全阐明。该研究首次揭示 ASP 通过双重调控 ER 应激信号和 MAMs 钙通道活性，有效阻断 ER 开放-线粒体凋亡的级联反应。实验数据显示，ASP 处理组在 5-FU 诱导下仍能保持 ER 膜结构完整，线粒体嵴清晰可见，细胞凋亡率降低 62.3%，与溶剂对照组相比具有显著差异。

在代谢调控方面，研究突破了传统对糖酵解的单一认知。通过整合代谢组学数据和蛋白质互作网络分析，发现 ASP 通过 PI3K/AKT/HIF 通路不仅激活传统糖酵解相关基因（如 LDHA、HK2），还促进线粒体三羧酸循环关键酶（如 ACLY、CPT1A）的表达。这种双向调节机制既支持了快速增殖需求（通过糖酵解增强），又维持了基础能量代谢稳态（通过线粒体氧化磷酸化），为骨髓细胞在应激状态下的精准调控提供了新思路。

临床转化潜力方面，研究首次将传统中药活性成分与化疗药物毒理机制建立直接关联。ASP 在缓解 5-FU 引起的骨髓抑制中展现出剂量依赖性保护效果，其最佳有效浓度（200 μg/mL）与临床常用剂量范围（50-200 mg/kg）具有可比性。动物实验数据显示，ASP 联合 5-FU 治疗组骨髓细胞存活率（89.2%±2.1%）显著高于单纯化疗组（54.7%±3.8%），且外周血网织红细胞计数在治疗第7天即恢复至正常水平（112±8×10?/L），较对照组提前 5 天。

研究还发现 ASP 具有独特的时序调控特性：在药物接触后 4 小时即出现 ER 应激标志物 GRP78 的表达下调，而线粒体功能改善和糖酵解激活则呈现渐进式变化，在 24 小时达到峰值效应。这种多时相调控特征提示 ASP 可能通过不同的分子通路在时间维度上协同作用，为开发递药系统提供理论依据。

伦理审查方面，研究严格遵循《实验动物使用指南》，动物实验经重庆医科大学伦理委员会批准（IACUC-CQMU-2024-0895），实验过程符合 3R 原则。数据公开声明显示所有实验原始数据均存储于 institutional repository，可通过指定DOI访问。

研究局限性在于样本量较小（每组 n=8），且未涉及长期用药的潜在副作用评估。未来工作建议扩大样本量并延长观察周期，同时结合临床前模型（如 NOD/SCID 小鼠）验证其体内疗效。此外，网络药理学预测的 73 个潜在靶点中，除已验证的 GRP78、VDAC1、HIF-2α 外，仍有 69 个靶点需进一步实验验证。

该成果为中药现代化研究提供了重要范式：通过整合多组学数据与经典实验技术，不仅阐明单一成分的分子机制，更揭示传统药方中活性成分的协同作用网络。这种研究方法可推广至其他中药活性成分的机制解析，为开发基于天然产物的辅助治疗药物奠定基础。研究团队后续计划开展临床前药效学评价，重点验证 ASP 在实体瘤化疗中的骨髓保护效果，并探索其与化疗药物的协同作用机制。