黄芪、茯苓和 Rheum 中的食品-草药双重功能：基于网络药理学和数据库挖掘探索糖尿病肾病的发病机制

本研究通过数据挖掘和网络药理学方法，系统筛选出黄耆（Astragali Radix）、茯苓（Poria）和大黄（Rhei Radix et Rhizoma）组成的Ast-Por-Rhe组合，并验证其通过调节IRS1/PI3K/Akt信号通路改善糖尿病肾病（DKD）肾纤维化的机制。实验表明，Ast-Por-Rhe能显著降低尿蛋白（UAlb）和血清肌酐（Scr），减轻肾小球硬化（GS），且中等剂量组效果最佳。该研究为开发基于药用食物同源理论的膳食干预策略提供了科学依据。

　　
糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病（DM）的严重并发症，其发病率逐年攀升，成为终末期肾脏疾病（ESRD）的主要诱因。传统药物治疗虽能延缓病情进展，但针对胰岛素抵抗（IR）等核心代谢紊乱的干预效果仍存在局限性。近年来，基于中医药“药食同源”理论的功能性食品研究逐渐成为热点。2025年发表于某期刊的研究，通过多维度数据挖掘与实验验证，首次系统揭示了由黄芪（Astragali Radix）、茯苓（Poria）和大黄（Rhei Radix et Rhizoma）组成的Ast-Por-Rhe组合对DKD的干预机制，为开发兼具营养安全性和药理活性的新型代谢调节剂提供了科学依据。

### 一、研究背景与意义
DKD的核心病理特征包括慢性高血糖诱导的肾小球硬化（GS）和肾小管损伤，其本质是胰岛素信号通路的系统性紊乱。现有SGLT2抑制剂和GLP-1 RA类药物虽能改善部分代谢指标，但对IR的调节存在显著短板。据KDIGO指南统计，约60%的DKD患者存在程度不等的胰岛素抵抗，而传统药物仅能部分缓解高血糖对肾组织的直接损伤。这种治疗缺口促使研究者重新审视中医药中“食药同源”的天然产物组合，尤其是那些兼具营养属性与药理活性的草药。

中国药典2025版收录的327种药食同源植物中，黄芪、茯苓和大黄分别以补气、健脾和泻热见长。传统配伍理论认为，黄芪的补气作用可协同茯苓健脾利湿，而大黄的泻热特性能调和全方，形成“补中寓泻、攻补兼施”的代谢平衡体系。这种配伍策略既符合现代营养学对膳食纤维、多糖类物质的需求，又通过多靶点调控机制实现肾脏保护，为 DKD management 提供了天然产物干预的新思路。

### 二、研究方法创新
研究采用“临床数据挖掘-网络药理学解析-动物模型验证”的三段式创新方法：
1. **数据挖掘阶段**：从CNKI数据库检索2010-2024年间182例DKD临床处方，通过频次分析（Top 3草药频率达73.08%）、关联规则（Apriori算法筛选置信度≥0.74的配伍规律）和聚类分析（Euclidean距离>9），锁定黄芪-茯苓-大黄为核心干预组合。特别值得注意的是，该组合的协同效应在处方中出现频率达88%，显著高于单一草药配伍。

2. **网络药理学构建**：基于TCMSP数据库筛选出Ast-Por-Rhe的50种活性成分，其中黄芪皂苷类（如isorhamnetin）、茯苓多糖（Hederagenin）和大黄蒽醌（Emodin）等成分的分子作用靶点经OMIM、GeneCards等数据库验证，与DKD相关的38个关键靶点形成“草药-成分-靶点-疾病”四维网络。PPI网络分析显示，PI3K-Akt通路中的IRS1、p-PI3K和p-AKT靶点占据核心节点。

3. **动物实验设计**：采用改良的STZ诱导DKD模型（高脂饮食+单侧肾切除术+链脲佐菌素注射），通过4周干预观察以下指标：
- **肾功能指标**：血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白（UAlb）
- **纤维化标志**：肾小球细胞增殖（GCP）、胶原面积占比
- **代谢指标**：空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、HOMA-IR指数
- **氧化应激**：肾组织MDA含量

### 三、核心发现与机制解析
#### （一）Ast-Por-Rhe组合的多靶点调控网络
1. **代谢调节轴**：通过激活IRS1/PI3K/Akt通路，改善胰岛素敏感性。实验显示，中剂量组（M组）可使p-AKT水平提升42.7%，同时降低HOMA-IR指数至正常对照的78.3%。这种双重调控机制有效缓解了DKD模型中普遍存在的胰岛素抵抗状态。

2. **纤维化抑制机制**：Masson染色显示，M组肾小球胶原沉积面积较对照组减少61.2%，GCP计数下降至正常水平的63%。结合PAS染色观察，该组合能显著抑制肾小球基底膜增厚（厚度减少28.4%±2.1μm）。

3. **氧化应激缓解**：MDA检测显示，M组肾组织MDA含量降至正常水平的82.3%，其抗氧化活性主要来源于：
- 黄芪皂苷通过激活Nrf2通路增强超氧化物歧化酶（SOD）活性
- 茯苓多糖调节肠道菌群产生短链脂肪酸（如丁酸）抑制脂质过氧化
- 大黄蒽醌诱导谷胱甘肽合成酶（GSSG）表达

#### （二）药食同源组合的独特优势
1. **安全性验证**：实验组ALT、AST水平均控制在正常范围（ALT 35-45 U/L，AST 40-50 U/L），且未出现腹泻等大黄常见副作用，证明其作为功能性食品的的安全性阈值。

2. **剂量依赖性效应**：中剂量组（M组）展现出最佳疗效，其作用机制呈现非线性特征：
- 当剂量超过990mg/kg时， Scr下降幅度反而减缓（可能因蒽醌类成分的肠道吸收饱和效应）
- 空腹胰岛素（FINS）在M组达显著水平（p<0.01），而高剂量组（H组）因大黄泻下作用导致FINS波动较大

3. **时间动态变化**：UAlb水平在干预第2周即出现下降趋势，4周时M组较对照组降低76.8%，提示该组合具有快速起效特性。

### 四、理论突破与实践启示
#### （一）拓展了“药食同源”的理论内涵
研究证实，药食同源组合不仅能通过膳食纤维、微量元素等基础营养素发挥作用，其活性成分更可实现“营养补充+靶向治疗”的双重效应。例如：
- 茯苓多糖通过调节肠道菌群-宿主代谢轴，间接改善肾小球滤过功能
- 黄芪皂苷既能作为载体增强大黄蒽醌的肠道吸收，又通过抗氧化作用保护肾小管上皮细胞
- 大黄蒽醌的泻热特性可抑制TGF-β1分泌，减少肾纤维化

#### （二）构建新型代谢干预范式
1. **三阶段递进策略**：
- **早期干预**（DKD1期）：以茯苓多糖为主，通过调节肠道菌群改善胰岛素敏感性
- **中期调控**（DKD2-3期）：黄芪-茯苓-大黄组合激活PI3K/Akt通路
- **后期修复**（DKD4期）：单用大黄蒽醌预防终末期肾病

2. **膳食转化机制**：
该组合在烹饪过程中发生成分转化：
- 黄芪在炖煮过程中产生20种以上新型苷类物质（如7-O-甲基异鼠李糖醇）
- 茯苓经发酵后β-葡聚糖分子量从10kDa增至50kDa
- 大黄蒽醌在湿热环境中发生甲基化反应，生物利用度提升3-5倍

#### （三）产业化应用前景
1. **功能性食品开发**：
- 黄芪茯苓饮片（标准化提取物≥85%）
- 大黄蒽醌纳米包埋制剂（粒径<200nm）
- 配伍建议：建议以茯苓为主料（50%），黄芪（30%），大黄（20%）的黄金比例进行加工

2. **临床应用路径**：
- 晨间空腹服用（激活 IRS1 信号）
- 晚餐搭配膳食纤维（促进蒽醌吸收）
- 长期管理周期建议≥6个月

### 五、研究局限与未来方向
#### （一）现存局限性
1. **动物模型局限性**：STZ诱导模型在反映人类DKD的代谢异质性方面存在偏差，如未模拟患者特征性的肠道菌群失调。

2. **剂量转化难题**：实验鼠每日摄入量达人类等效剂量的10倍（按体表面积换算），提示需进一步优化制剂工艺。

3. **长期安全性数据缺失**：仅4周干预无法完全评估蒽醌类成分的潜在肝毒性。

#### （二）未来研究方向
1. **多组学整合研究**：
- 表观基因组分析：探索Ast-Por-Rhe对肾组织DNA甲基化模式的调控
- 蛋白组学验证：筛选特异性磷酸化标志物（如p-AKT Ser473）
- 转录组学探索：鉴定DKD关键miRNA（如miR-21、miR-27a）

2. **临床转化路径**：
- 开展RCT试验（建议样本量≥300例）
- 建立基于中医体质类型的个性化配方（气虚型/湿热型/阴虚型）
- 开发智能配餐系统（根据血糖波动自动调整三大草药配比）

3. **机制深化研究**：
- 解析PI3K/Akt通路中新型调控节点（如AKT1/p85α复合物）
- 研究草药成分的肠道微生物代谢产物（如短链脂肪酸-PI3K轴）
- 开发靶向递送系统（如纳米脂质体包裹大黄蒽醌）

### 六、对中医药现代化发展的启示
1. **理论验证**：首次通过网络药理学证实“健脾利湿-泻热通下”配伍逻辑的分子基础，为中医证治体系提供现代科学解释。

2. **研究范式创新**：建立“临床数据挖掘→网络靶点预测→实验验证→机制解析”的闭环研究模式，可推广至其他代谢性疾病领域。

3. **产业升级路径**：
- 开发标准化饮片（黄芪、茯苓、大黄的配伍比例）
- 建立GAP种植基地（确保有效成分含量≥85%）
- 推广功能性食品认证体系（符合FDA 21 CFR 111标准）

### 结语
该研究突破传统“单一靶点-线性作用”的药物研发思维，开创了基于药食同源组合的“多靶点-网络调节-长期管理”新模式。Ast-Por-Rhe组合不仅证实了黄芪-茯苓-大黄经典配伍的现代药理价值，更揭示了功能性食品通过调节宿主代谢微环境实现疾病干预的新机制。这种将传统饮食智慧与现代分子医学结合的研究路径，为慢性病管理提供了可复制的方法论，对推动中医药国际化具有示范意义。