多生物标志物整合在预测糖尿病耐多药结核病患者对贝达喹啉治疗反应中的应用

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Multi-biomarker Integration in Predicting Bedaquiline Treatment Response among Diabetic MDR-TB Patients

糖尿病合并耐药结核分枝杆菌治疗响应的整合生物标志物预测模型研究。采用回顾性队列研究分析186例糖尿病MDR-TB患者的贝达喹啉谷浓度、CRP、IL-6、TNF-α及HbA1c、空腹血糖等参数，发现整合药代动力学、炎症标志物和血糖指标的预测模型较单一指标更优，并揭示血糖控制与药物暴露存在协同效应。

　　

朱丽清|李梦梦|王中建

江苏省南京市，南京中医药大学附属第二医院药学系，邮编210003，中国

摘要

背景

糖尿病显著增加了耐多药结核病（MDR-TB）的治疗难度。本研究探讨了结合贝达喹啉的药代动力学、炎症标志物和血糖参数在预测糖尿病MDR-TB患者治疗反应方面的价值。

方法

我们进行了一项回顾性队列研究，纳入了2019年1月至2023年12月期间接受含贝达喹啉治疗方案的186名MDR-TB合并糖尿病患者。在基线和随访期间测量了贝达喹啉的谷浓度、炎症标志物（CRP、IL-6、TNF-α）以及血糖指标（HbA1c、空腹血糖）。主要结局指标为6个月时的痰培养转阴或临床改善情况。通过多变量逻辑回归分析确定了治疗反应的预测因素，并使用70%的训练数据和30%的验证数据建立了预测模型。

结果

总体治疗反应率为72.0%。治疗有效的患者贝达喹啉谷浓度显著较高，血糖控制也更好。结合贝达喹啉浓度、基线CRP、HbA1c及其变化的综合预测模型比单独使用生物标志物具有更好的区分能力。亚组分析显示，血糖控制与药物暴露之间存在关键交互作用：血糖控制较差的患者在贝达喹啉浓度最低的四分位数中无反应，而在较高四分位数中则全部有反应。

结论

多生物标志物整合方法能有效预测糖尿病MDR-TB患者对贝达喹啉的治疗反应。充分的药物暴露与血糖控制之间的协同作用强调了在这一高风险人群中实施综合治疗药物监测和糖尿病管理策略的必要性。

引言

耐多药结核病（MDR-TB）仍然是全球公共卫生的一个严峻挑战[1]，[2]，全球平均治疗成功率仅为57%[3]。糖尿病的共存进一步增加了MDR-TB的管理难度，因为糖尿病患者免疫反应受损、药物药代动力学改变且治疗失败的风险增加[4]，[5]。最近的流行病学研究表明，糖尿病显著增加了患活动性结核病的风险，并且与MDR-TB的治疗失败率显著相关[6]，[7]。

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗生素，被批准用于MDR-TB的治疗，它通过提高治愈率和降低死亡率彻底改变了治疗方法[8]，[9]。然而，贝达喹啉的药代动力学和治疗结果在患者之间存在较大差异，尤其是在糖尿病患者中[10]。先前的研究显示，糖尿病引起的代谢变化会影响贝达喹啉的吸收、分布和清除，可能影响治疗效果[11]，[12]。此外，糖尿病和结核病共有的慢性炎症状态可能通过复杂的免疫代谢途径影响药物反应。

精准医学的最新进展突显了生物标志物指导治疗的潜力。个别生物标志物在预测治疗结果方面显示出前景，包括抗结核药物的治疗药物监测、炎症标志物（如C-反应蛋白）和血糖控制参数[13]，[14]，[15]。然而，单一生物标志物的方法往往缺乏足够的敏感性和特异性，无法用于临床决策。整合代表不同病理生理领域的多个生物标志物可以提供更全面的预后信息，并实现个性化治疗策略。

尽管人们对糖尿病-结核病综合征的认识日益增加，但关于糖尿病MDR-TB患者贝达喹啉治疗的最佳管理方案的数据仍然有限。目前的指南尚未针对这一高风险人群提供具体的剂量调整或监测建议[16]，[17]。此外，血糖控制、炎症状态和药物暴露之间的复杂相互作用尚未得到充分研究，这阻碍了基于证据的治疗方法的开发。

本研究旨在建立并验证一个结合贝达喹啉药代动力学、炎症标志物和血糖参数的多生物标志物预测模型，以优化糖尿病MDR-TB患者的治疗效果。我们假设综合生物标志物方法将比单独使用生物标志物具有更好的预测性能，并揭示代谢控制与治疗反应之间的关键交互作用。这些发现可能为这一脆弱患者群体的个性化治疗策略和监测方案提供参考。

研究设计与研究对象

这项回顾性队列研究于2019年1月至2023年12月在南京中医药大学附属第二医院进行，由于研究的回顾性特点，无需获得知情同意。伦理委员会基于使用常规临床护理中的去标识化数据，同意完全免除知情同意的要求。

研究人群基线特征

这项回顾性队列研究包括2019年1月至2023年12月期间接受含贝达喹啉治疗的186名同时患有MDR-TB和糖尿病的患者。表1展示了基线的人口统计学和临床特征。

研究人群的中位年龄为51岁（IQR：43-58岁），男性占多数（n=111，59.7%）。中位体重指数为21.4 kg/m2（IQR：19.1-23.6）。2型糖尿病更为常见，影响了140名患者（75.3%）。

讨论

本研究表明，结合贝达喹啉药代动力学、炎症标志物和血糖参数的生物标志物监测为预测糖尿病MDR-TB患者的治疗反应提供了可靠的框架。我们的发现表明，通过治疗药物监测评估的充分贝达喹啉暴露是治疗成功的主要决定因素，而基线血糖控制和炎症状态显著影响治疗效果。

参与声明

由于研究的回顾性特点，无需获得知情同意。

作者贡献

朱丽清、李梦梦和王中建设计了本研究并实施了研究工作，同时监督了数据收集、数据分析、数据解读以及手稿的撰写和审阅。所有作者均已阅读并批准了手稿。

伦理批准

本研究已获得南京第二医院医学伦理委员会的批准（批准编号2023-LS-043）。

数据可用性

作者声明，支持本研究结果的所有数据均包含在论文中，如有需要，可以从通讯作者处获取任何原始数据。

资金支持

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。

致谢

不适用。