《Journal of Investigative Dermatology》：TGFα is required for hair follicle function during aging and its loss leads to progressive alopecia
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TGFα在衰老过程中对毛囊维持至关重要，其缺失导致小鼠进行性脱发，伴随毛发形态异常（如波形增多、长度缩短）和皮肤角质形成细胞分化紊乱，代谢组学显示前列腺素H2和视黄醇酯代谢失调。
作者：Jackelyn R. Raymundo、Jasson Makkar、Michael G. Fasci、Ryan R. Driskell、Alexander G. Marneros
美国马萨诸塞州总医院皮肤生物学研究中心及哈佛医学院皮肤科，Charlestown，MA 02129
摘要
特定生长因子在衰老过程中对毛囊维持的贡献仍不明确。生长因子TGFα影响出生后的毛发形态发生，其缺失会导致幼鼠出现波浪状毛发。目前尚不清楚TGFα是否对衰老过程中的毛囊正常功能至关重要。本研究发现，TGFα的缺失会导致严重的进行性脱发，使老年小鼠背部几乎完全无毛。深入的毛发表型分析表明，这种进行性脱发与毛发类型比例的变化（向锯齿状毛发转变）、毛发波浪度增加、毛发长度缩短以及多处断裂有关。脱发还伴随着毛囊上部的逐渐扩张，并伴有角质形成细胞分化异常。通过对表皮组织的代谢组学分析，发现-/-小鼠体内的前列腺素H2水平降低。转录组学分析显示，老年-/-小鼠的脱发与角质形成细胞中视黄酯合成相关基因的上调有关，这导致其皮肤中的视黄酸酯含量增加。综上所述，TGFα是衰老过程中毛囊的关键调节因子，其缺失会导致进行性脱发，并与前列腺素和视黄类物质代谢的紊乱相关。
章节摘要
引言
毛囊在发育过程中的形态发生以及成年后的周期性变化涉及多种细胞类型的相互作用，多种生长因子在这些过程中起着重要作用（Peus和Pittelkow，1996）。虽然已经研究了衰老过程中毛囊的形态变化（Ge等人，2020；Keyes等人，2013；Matsumura等人，2021；Matsumura等人，2016），但关于特定生长因子在维持毛囊功能方面的作用仍知之甚少。
老年Tgfa-/-小鼠出现严重的进行性脱发
我们通过杂交实验获得了WT小鼠、Egf-/-小鼠、Tgfa-/-小鼠、Egf-/-Tgfa-/-小鼠和Egf-/-Tgfa-/-小鼠，并对这些小鼠进行了长达3年的观察。通常在22-24个月大（约8个毛发周期后）时评估衰老对毛囊的影响（Keyes等人，2013）。WT小鼠、Egf-/-小鼠、Egf-/-Tgfa-/-小鼠和Tgfa-/-WT小鼠在3岁龄时均未表现出明显的皮肤或毛发形态异常。
讨论
我们的研究发现，TGFα对维持衰老过程中的毛囊至关重要，其缺失会导致毛囊上部角质形成细胞分化异常以及随年龄增长而加重的脱发。值得注意的是，观察到的进行性脱发并未呈现出与人类年龄相关性脱发或雄激素性脱发相似的毛囊形态异常，这表明TGFα对毛囊的上部结构维持具有关键作用。
动物实验
所有动物实验均获得了机构批准，并遵循了国际实验室动物护理和使用规范。Egf-/-小鼠和Tgfa-/-小鼠的生成方法已有相关报道（Luetteke等人，1999）。我们使用了具有混合遗传背景的Egf-/-WT/Tgfa-/-WT小鼠来构建实验组。
统计方法
统计分析采用了非配对双尾学生t检验。P值小于0.05被视为具有统计学意义。所有图表均显示了平均值±标准误差（SEM）。
毛发表型分析
我们使用卡方检验来确定不同基因型之间的毛发类型分布是否存在显著差异，随后通过双尾z检验进一步分析哪些毛发类型的比例存在显著差异。
伦理声明
所有动物实验均经过马萨诸塞州总医院动物护理和使用委员会的审查和批准。
数据获取方式
本研究描述的鼠系可应要求提供。定量数据的原始文件位于supportdatafile.xlsx Excel文件中。
数据和代码的公开情况
21个月大的WT小鼠和Tgfa-/-小鼠的RNA-seq处理数据已存入GEO数据库，编号为GSE310020，并作为补充材料提供（RNAseqdata_TgfaKOvsWT.xlsx）。成年小鼠皮肤的scRNA-seq数据也已发表（Joost等人，2020）。
作者贡献
研究调查、数据整理和正式分析工作由JRR、JM、RRD和AGM完成；概念构思、项目管理和论文撰写由AGM负责。
致谢
本研究得到了NIH（R01DK118134、R01DK121178、R01EY033360、R01EY033709）对A.G.M的支持，以及R01AR078743对RRD的支持，还有T32GM008336对JM的支持。
