马达加斯加鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）96年进化史的早期分化与系统地理学扩张评估

《Communications Biology》：Evaluating the early diversification of Yersinia pestis and its phylogeographic expansion over 96 years of evolution in Madagascar

语 为解析全球鼠疫负担最重的马达加斯加岛内Yersinia pestis（Y. pestis）的谱系多样性与长期传播动态，本研究对跨越96年（1926–2022年）的614株菌株进行全基因组测序，新发现8个未知亚群（如y、δ、ε等），证实1.ORI3谱系为单次引入后局部辐射演化。研究揭示了亚群长期沉默存续（如α、β亚群潜伏数十年后引发2017年肺鼠疫疫情）及地理隔离对谱系分化的影响，为鼠疫监测和防控提供了关键进化生物学依据。

　　

鼠疫，这一曾席卷全球的古老传染病，至今仍在马达加斯加岛频繁暴发，使该国成为全球鼠疫负担最重的地区。然而，岛上鼠疫病原体——鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）的遗传多样性和进化历史长期未被充分揭示。传统观点认为，鼠疫于1898年通过蒸汽船从印度传入马达加斯加的图阿马西纳港，随后沿贸易路线扩散至高地地区，形成地方性流行。但菌株在岛内如何分化、传播，以及不同谱系能否长期隐匿存续，仍是困扰流行病学家的核心问题。

为解决这一难题，由马达加斯加巴斯德研究所Lovasoa Nomena Randriantseheno领衔的国际团队，在《Communications Biology》上发表了题为“Evaluating the early diversification of Yersinia pestis and its phylogeographic expansion over 96 years of evolution in Madagascar”的研究。该研究对614株源自马达加斯加的Y. pestis菌株进行全基因组分析（其中141株为新测序），覆盖时间跨度达96年（1926–2022），构建了迄今最大规模的当地菌株系统发育树，揭示了8个此前未知的遗传亚群，并追踪了关键谱系的时空动态。

关键技术方法概述

研究整合了历史上保存的菌株与新采集样本，通过多中心合作完成全基因组测序（使用Illumina MiSeq/NextSeq平台），经质控后比对至参考基因组CO92。单核苷酸多态性（SNP）检测采用GATK流程，并利用最大似然法（IQ-TREE）和贝叶斯定年（BEAST）分析进化关系与分化时间。空间分布数据通过QGIS进行可视化映射。

研究结果

1. 单次引入与早期快速辐射

系统发育分析显示，所有马达加斯加菌株均属于第三次鼠疫大流行相关的1.ORI3谱系，支持鼠疫为单次引入事件。

菌株最近共同祖先（TMRCA）时间推定为1898年（95% HPD: 1878–1913），与历史疫情记录高度一致。树状呈星状辐射结构，表明引入后菌株在岛内快速分化。

2. 亚群多样性、地理隔离与长期存续

研究共鉴定出23个遗传亚群，其中8个为新发现（y、δ、ε、n、λ、μ、0、π）。多数亚群呈现明显的地理隔离特征，例如中央高地地区聚集了14个亚群，而边缘疫源地仅存在单一亚群。

关键亚群如s亚群持续存在81年（1941–2022），而α和β亚群在隐匿循环数十年后，于2017年肺鼠疫疫情中重新出现。新发现的y亚群在东南部原非疫区（如Befotaka）活跃传播（2016–2019），提示鼠疫可能在该地沉默存续超过60年。

3. 分子钟揭示分化历史

贝叶斯定年模型进一步细化各亚群的分化时间。

例如，y亚群的TMRCA为2001年，但其与z亚群的分化可追溯至1940年，表明该谱系可能早在中期已适应地方性循环。

结论与意义

本研究通过大规模基因组数据，重构了Y. pestis在马达加斯加近一个世纪的进化史，证实单次引入后的局部适应性辐射是驱动遗传多样性的核心机制。发现的多亚群长期存续现象（如α、β亚群的“沉默-暴发”模式）揭示了鼠疫疫源地可持续性的复杂动态，而新疫区（如东南部y亚群）的活跃传播警示需扩大监测范围。研究结果强调了基因组监测在预警潜在疫情中的价值，为全球鼠疫防控策略提供了进化生物学基石。