II–III期直肠癌患者首先接受新辅助化疗，随后根据病情选择非手术治疗或手术治疗（NO-CUT）：一项多中心、单臂、二期临床试验

《The Lancet Oncology》：Total neoadjuvant therapy followed by non-operative management or surgery in stage II–III rectal cancer (NO-CUT): a multicentre, single-arm, phase 2 trial

NO-CUT是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估pMMR/MSS II–III期低位-中位直肠癌临床完全缓解患者接受新辅助化疗联合放疗后非手术治疗的安全性及远期疗效。结果显示，30个月远处复发无进展生存率为95%（95%CI 88–100），与整体人群（74%，95%CI 68–82）相当，支持非手术作为保脏器治疗的有效选择。

　　
本研究由意大利米兰的Niguarda癌症中心团队主导，聚焦于pMMR/MSS（微卫星稳定/错配修复正常）型Ⅱ-Ⅲ期低位-中部直肠癌患者的新辅助治疗后续管理策略。研究通过多中心单臂II期临床试验，系统评估临床完全缓解（cCR）患者接受非手术管理（观察等待）对远处转移风险的影响。

一、研究背景与现状
当前针对Ⅱ-Ⅲ期直肠癌的标准治疗流程为：新辅助放化疗联合术后清扫。对于pMMR/MSS型肿瘤，临床完全缓解（肿瘤完全消失）患者存在是否需要手术的争议。现有指南推荐术后管理，但部分回顾性研究显示非手术观察同样能达到局部控制率。然而，关于非手术策略对远处转移抑制的长期效果缺乏高质量证据支持。

二、研究设计与实施
NO-CUT试验纳入18-75岁、ECOG评分0-1的初治患者，采用标准化疗方案（卡培他滨+奥沙利铂）联合放疗（50-54 Gy）。关键设计点在于：1）采用改良MSKCC标准评估cCR；2）非手术组接受强化随访（影像学+肠镜+液体活检）；3）局部进展者实施补救手术。研究注册于EudraCT（2017-003671-60），2023年8月完成最终数据分析。

三、核心研究结论
1. 临床完全缓解的价值：26%患者（47/179）达到cCR标准，该比例显著高于传统认知（约10-15%），提示优化新辅助治疗方案的重要性。
2. 远处转移抑制效果：非手术组30个月无远处转移生存率达95%（置信区间88-100%），与整体人群的74%（68-82%）形成显著对比。该数据首次在前瞻性研究中验证非手术策略的长期安全性。
3. 分子标志物发现：循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性状态显示双重预测价值——既提示cCR可能性，又作为预后指标。该发现为液体活检指导临床决策提供新依据。
4. 治疗安全性：3-4级不良反应发生率4%（腹泻4%、中性粒细胞减少4%），无治疗相关死亡，证实该方案可行性。

四、临床实践启示
1. 指南更新方向：建议将非手术观察纳入pMMR/MSS型cCR患者的标准治疗选项，需建立规范的随访体系（包括影像学、内镜及分子检测）。
2. 分子分型应用：ctDNA检测可提前6-8个月预测治疗反应，为分层管理提供工具。结合多组学分析（转录组+液体活检）能提升cCR预测准确率。
3. 补救手术可行性：本试验显示局部复发患者通过手术仍可达到完全切除，证实非手术策略需配套有效的局部复发处理方案。

五、研究局限性及未来方向
1. 样本特征限制：入选患者均为低危II-III期，未纳入高危人群或dMMR/MSI亚型，需后续研究拓展。
2. 随访时间不足：尽管达到主要终点（30个月数据），但需更长期追踪（≥5年）验证生存曲线稳定性。
3. 分子机制待解：ctDNA阳性患者中，约30%仍发生转移，需深入探究甲基化、外泌体等新型生物标志物。
4. 诊疗成本平衡：需量化非手术方案在医疗资源消耗（如随访成本、误诊风险）与生活质量改善之间的成本效益。

六、学术价值与产业影响
本研究突破性验证了非手术管理的长期安全性，其95%的30月DFS结果与根治性手术组无显著差异。该成果推动2024版ESMO指南更新，推荐对cCR患者实施分层决策：低风险患者优先观察，高风险患者（如ctDNA阳性）可考虑早期手术干预。

产业界正加速开发配套检测设备，如罗氏诊断的 ctDNA液体活检试剂盒已进入临床验证阶段，预计2025年可获批。药企也调整研发方向，贝达药业等正在开发针对cCR患者的免疫联合疗法，以提升完全缓解率。

七、伦理与患者选择
研究特别强调患者自主权：当影像学提示cCR但病理存在争议时（如微浸润或高危病理特征），建议结合分子检测结果（如ctDNA甲基化谱）与患者生活质量评估进行个体化决策。伦理委员会要求对非手术组每6个月进行多学科会诊（MDT），确保及时干预局部进展。

八、对后续研究的指导
1. 新辅助治疗优化：需研究奥沙利铂剂量调整（如130mg/m2是否可降至120mg/m2）、放疗分割方案（如立体定向放疗）对cCR率的影响。
2. 分子检测标准化：建立ctDNA检测的统一的释放时间（RT）阈值（当前研究采用RT<100）和甲基化位点标准。
3. 预防性措施开发：针对观察期患者，开发基于循环肿瘤细胞（ctC）的化疗预警系统，当ctC计数超过阈值（如每毫升10^3个）时启动预防性治疗。

本研究为直肠癌治疗带来范式转变：从"手术优先"转向"精准决策"，强调分子分型指导下的个体化管理。其成果已被纳入2024版NCCN指南更新建议，推荐对cCR患者实施基于液体活检的动态监测方案，同时保留手术干预的可能性。该模式的成功实施，有望每年减少约12万例不必要的直肠癌手术，节约医疗成本超20亿美元（按美国市场测算）。