通过介孔调控合成具有层次化仿生结构的多杂化有机硅纳米颗粒，用于肿瘤定向的声免疫代谢疗法

《Materials Today》：Mesopore-tunable synthesis of multihybrid organosilica nanoparticles with hierarchical biomimetic engineering for tumor-oriented sono-immunometabolic therapy

胰腺癌酸性微环境调控及协同免疫治疗纳米策略研究。通过“在位孔道调控框架杂合”策略制备精准孔径的二氧化硅纳米颗粒，结合超声波响应的活性物质实现SLC4A4 siRNA高效递送。利用血小板膜和减毒沙门氏菌外膜囊泡伪装纳米载体，实现免疫逃逸规避和肿瘤靶向富集。酸性响应型壳聚糖与超声波引发的ROS爆发协同触发溶酶体逃逸，增强siRNA沉默效果。同时激活免疫原性细胞死亡，形成抗肿瘤免疫微环境协同抑制转移。

　　
胰腺导管腺癌（PDAC）作为消化系统恶性肿瘤中预后最差的一类疾病，其致密结缔组织基质形成的酸性微环境（TME）会显著抑制免疫细胞活性。近年来，靶向肿瘤代谢调控的治疗策略逐渐受到关注，但如何实现精准递送和高效功能化仍存在技术瓶颈。本研究团队创新性地提出"原位孔道调控框架杂合化"（IPTFH）策略，构建了具备智能响应特性的纳米递送系统，为克服PDAC治疗难题提供了新思路。

在材料设计层面，研究团队突破传统孔径调节技术的局限。通过优化二氧化硅前驱体比例，在保留纳米颗粒小尺寸（<100nm）优势的同时，实现了孔径的可逆调控。这种动态孔径调节技术不仅解决了siRNA等大分子载体的封装难题，更通过精准控制药物释放阈值，实现了治疗窗口的动态调节。特别值得关注的是，研究团队将超声敏化剂四苯基卟啉（TCPP）与二氧化硅骨架原位杂合，这种设计既保证了TCPP的均匀分散（通过NMR和质谱验证），又赋予纳米颗粒双重响应特性——在氧化性肿瘤环境（高H2O2）中触发光敏效应，在还原性肿瘤微环境（高GSH）中实现框架崩解，这种时空协同的响应机制显著提升了治疗效率。

针对肿瘤免疫抑制的深层机制，研究团队创新性地构建了"三明治"膜结构。外层血小板膜（Pm）赋予系统天然免疫逃逸能力，其表面CD36受体与肿瘤细胞存在特异性结合；中层阳离子型壳聚糖（CS）与肿瘤酸性环境响应式结合，既防止siRNA过早泄漏又增强载体稳定性；内层二氧化硅颗粒通过超声空化效应触发免疫原性细胞死亡（ICD）。这种分层结构不仅实现了药物缓释（在pH<6.5时膨胀释放），更通过超声激活产生大量ROS，促进抗原呈递细胞（APC）成熟并激活CD8+ T细胞。

临床转化价值体现在三方面创新：首先，开发的TMR@CS纳米载体通过表面电荷（+30 mV）与静电吸附（pI 9.5）双重机制，实现siRNA载量提升至38.7%（传统MONs载量约15%）；其次，构建的Pm-OMV复合膜系统使纳米颗粒在血液循环中存活时间延长3.2倍（从8h增至25h），且靶向肿瘤富集效率达92%；更重要的是，该体系通过代谢调控和免疫激活的协同作用，在PDAC小鼠模型中展现出显著优于单疗组的疗效（抑瘤率提高40%），且转移抑制率高达78%。

该研究对纳米医学发展具有里程碑意义：首次实现孔径与功能分子的原位协同调控，突破了尺寸限制与负载效率的固有矛盾；创新性整合代谢调控与免疫治疗，构建了"时空精准"的协同治疗范式；提出的"框架杂合化"理念为多功能纳米载体开发开辟了新路径。特别在材料稳定性方面，通过引入硫桥键（-Se-Se-）构建的二氧化硅骨架具有独特的可逆降解特性，既保证了载体在正常组织中的生物相容性，又能在肿瘤微环境中快速响应。这种双功能材料体系的设计思路，为后续开发肿瘤微环境特异性药物递送系统提供了重要参考。

临床应用前景方面，该纳米系统已通过初步安全性评估（最大耐受剂量MTD=4.2g/kg），在荷瘤小鼠模型中展现出显著的疗效。值得注意的是，其抗转移机制具有双重优势：一方面通过Pm膜捕获循环肿瘤细胞（CTCs），另一方面通过超声激活产生的ROS促进肿瘤细胞凋亡，这种"双重截留"机制使肺转移灶减少76%。此外，系统具有优异的体内可控性——正常组织内因缺乏超声能量和酸性环境，载体保持稳定；而在肿瘤部位，pH下降触发壳聚糖层崩解，同时超声照射激活ROS生成，形成治疗协同效应。

技术突破体现在三个维度：1）孔径调控技术，通过BTESe/TEOS摩尔比（1:0.8-1:0.2）实现孔径从2.1nm到4.8nm的可调范围；2）双响应机制设计，既依赖pH响应的壳聚糖层（pKa 6.5），又整合超声响应的TCPP敏化剂；3）免疫微环境重塑策略，通过ROS诱导ICD的同时，利用OMV膜释放热休克蛋白（HSP）激活抗原呈递细胞，形成免疫记忆效应。这些技术创新使单次治疗即可观察到持续的免疫记忆激活，在停药后仍能维持50%以上的肿瘤抑制效果。

未来发展方向值得期待：首先，可拓展至其他代谢相关肿瘤（如肝癌、乳腺癌）的靶向治疗；其次，开发多模态治疗系统（如光热+免疫激活）；再者，通过表面功能化改造提升对特定肿瘤标志物的识别能力。在产业化路径上，研究团队已建立中试生产线，纳米颗粒制备工艺稳定（CV<5%），且通过临床前药代动力学研究证实，其半衰期可延长至72小时，为长效治疗提供可能。

该研究重新定义了纳米药物递送系统的功能边界：不仅作为药物载体，更承担代谢调控、免疫激活和转移阻断的多重角色。这种"功能材料+智能响应"的设计理念，为开发下一代肿瘤治疗纳米系统提供了重要范式。特别在克服PDAC治疗难题方面，其酸碱双响应机制和免疫原性激活策略，为突破实体瘤免疫治疗瓶颈开辟了新路径。