《Molecular Aspects of Medicine》：Viral pathogens in bone- and bone-marrow derived malignancies: Friends or foes?
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骨和骨髓相关癌症中病毒的悖论作用研究：探讨致癌病毒与溶瘤病毒治疗的潜在转化应用。摘要：骨和骨髓微环境具有复杂细胞与免疫特征，是骨肉瘤、Ewing肉瘤、多发性骨髓瘤及各类白血病等高侵袭性肿瘤的常见发生地。文中系统梳理了病毒作为致癌“敌人”的机制（如EBV、HTLV-1等通过免疫抑制、慢性炎症等途径促进肿瘤发生），并详细分析了溶瘤病毒（OVs）作为治疗“盟友”的应用前景，包括靶向肿瘤特异性受体（如骨肉瘤细胞表面分子）、克服药物毒性及免疫抑制微环境等挑战。
刘佩|王伟伟|赵坤|张宏|刘明强|李建雷|郭亚东|尚安全|孙永强
河南省洛阳市骨科医院（河南省骨科医院）人工关节置换科，中国河南省郑州市永平路100号，450000
摘要
骨
和骨髓相关癌症，包括骨肉瘤、尤文肉瘤、多发性骨髓瘤和各种白血病，都是具有高度侵袭性的肿瘤，治疗选择有限且预后较差。病毒在这些疾病中扮演着矛盾的角色，既作为致病因素，也可能成为潜在的治疗手段。一方面，如Epstein–Barr病毒（EBV）、人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）和肝炎病毒等致癌病毒已被证实与某些血液系统和骨骼恶性肿瘤的发病和进展有关。另一方面，溶瘤病毒作为一种有前景的治疗工具被开发出来，它们能够选择性感染、裂解癌细胞，并在骨骼和骨髓的独特微环境中刺激免疫反应。这种双重性引发了关于病毒生物学如何与癌症发病机制和治疗相互关联的关键问题。在这篇综述中，我们探讨了病毒作为促进肿瘤发生的“敌人”以及可以作为新型治疗平台的“朋友”的证据。此外，我们还讨论了病毒递送的挑战、安全性考虑以及可能塑造骨髓癌症病毒治疗未来的转化研究机会。
引言
骨骼和骨髓的微环境不仅是造血和免疫调节等过程所必需的复杂环境，也是骨肉瘤、尤文肉瘤（ES）、多发性骨髓瘤（MM）和各种白血病等侵袭性恶性肿瘤的常见发生场所，这些疾病给治疗带来了巨大挑战并导致患者预后不佳。这些癌症是一类异质性的人类肿瘤，与特定的遗传驱动因素、细胞起源和临床表现相关（Méndez-Ferrer等人，2020年；Korn和Méndez-Ferrer，2017年；Oleson，2017年）。骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，主要发生在青少年和年轻人中，其发病机制特征是未成熟骨基质的沉积以及肿瘤抑制基因（如TP53和RB1）的复杂染色体改变（Rothzerg等人，2023年；Wunder等人，2005年）。作为一种高度侵袭性的肿瘤，尤文肉瘤常影响儿童和年轻人，其特征是某些显著的染色体易位（特别是t(11; 22)(q24; q12)，导致EWSR1-FLI1融合基因的形成）。多发性骨髓瘤是一种血液系统癌症，与骨髓中浆细胞的异常克隆增殖有关，会导致骨骼损伤。其病因涉及特定的遗传异常，并与骨髓微环境有显著相互作用（Abduh，2024年）。最后，白血病被广泛分为几类，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓系白血病（CML），它们起源于骨髓中的造血干细胞或前体细胞，导致恶性白细胞的失控增殖。尽管抗癌治疗策略（如化疗、放疗和靶向治疗）取得了进展，但耐药性和复发仍然对这些骨和骨髓相关恶性肿瘤构成重大障碍，因此迫切需要创新的治疗方法。在这种背景下，了解该微环境中的具体相互作用对于开发针对这些疾病的有效策略至关重要。病毒病原体在癌症中的作用具有明显的双重性，既可作为致癌的“敌人”，也可作为治疗性的“朋友”（见表1）。事实上，一方面，它们可以通过免疫功能障碍、慢性炎症和宿主细胞周期调控异常等多种分子机制促进肿瘤发生，约占全球人类癌症的15-20%（Torres等人，2025年）。另一方面，溶瘤病毒这一新兴领域利用基因工程改造或自然存在的病毒病原体来选择性地靶向并裂解癌细胞，同时不损害健康组织。除了直接的抗肿瘤作用外，溶瘤病毒还能引发有效的抗肿瘤免疫反应，显示出良好的治疗前景（Lin等人，2023年）。本文旨在全面探讨病毒病原体在骨和骨髓相关癌症中的这种矛盾作用。首先，本文将病毒描述为“敌人”，讨论它们与各种骨血液系统恶性肿瘤的致癌关联；接着探讨它们作为有效溶瘤剂的治疗潜力和作用机制；最后，还讨论了在这种复杂解剖结构中的病毒递送、安全性和免疫原性等具体挑战。为此，我们在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行了系统的文献搜索，关键词包括“病毒病原体”、“溶瘤病毒”、“骨癌”、“骨髓恶性肿瘤”、“骨肉瘤”、“尤文肉瘤”、“多发性骨髓瘤”和“白血病”。根据这些关键词，我们选择了主要涉及病毒在这些癌症中双重作用的研究文章，包括原创研究和综述文章。
章节摘录
病毒作为癌症中的“敌人”：骨和骨髓肿瘤发生的驱动因素
骨骼和骨髓的微环境具有独特的细胞和免疫学特性，为宿主与病原体的相互作用提供了复杂的环境，这些相互作用会显著影响肿瘤的发生。一些病毒病原体是众所周知的“敌人”，它们通过多种复杂的分子机制促进骨和骨髓相关癌症的发生和发展（图1）（Xiang等人，2019a；Xiao等人，2025a）。理解这些途径对于
病毒作为癌症中的“朋友”：骨和骨髓肿瘤的治疗平台
骨和骨髓癌症治疗面临的重大挑战，如药物耐药性、现有药物的系统性毒性以及骨和骨髓的免疫抑制微环境，凸显了探索新型治疗方法的必要性（Qin等人，2025年）。溶瘤病毒疗法利用某些病毒选择性地感染、在癌细胞内复制并裂解癌细胞的同时不损害健康组织，显示出广阔的应用前景
针对骨和骨髓相关癌症定制溶瘤病毒
针对这些类型的癌症，适当的溶瘤病毒治疗需要克服特定的生物学和解剖学障碍，因此溶瘤病毒应针对这些疾病的独特特征进行专门设计。骨和骨髓的微环境包含不同的细胞群体和细胞外基质成分（Kaplan等人，2006年）。因此，设计能够靶向肿瘤细胞（如骨肉瘤细胞）上高表达的受体和分子的溶瘤病毒至关重要
未来方向和结论
病毒病原体的双重性质——既作为促进肿瘤发生的“敌人”，又作为治疗性的“朋友”——突显了它们对骨和骨髓恶性肿瘤的深远影响。像KSHV、EBV、HTLV-1、HBV和HCV这样的致癌病毒通过多种分子机制（包括免疫功能障碍、慢性炎症等）促进骨肉瘤、尤文肉瘤、多发性骨髓瘤和各种白血病的发病和进展
作者贡献声明
刘佩：撰写初稿、数据可视化、实验研究。王伟伟：撰写初稿、数据可视化、实验研究。赵坤：撰写初稿、数据可视化、实验研究。张宏：撰写初稿、数据可视化、实验研究。刘明强：撰写初稿、实验研究、概念构建。李建雷：撰写初稿、数据可视化、实验研究。郭亚东：撰写、编辑、监督、资金筹集。尚安全：
