综述：爱泼斯坦-巴尔病毒与多发性硬化症：一种机制逐渐清晰

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: a mechanism comes into focus

EBV感染引发中枢神经系统内异常T细胞反应是MS致病机制，EBV感染B细胞进入CNS并激活EBV特异性及交叉反应性T细胞，导致神经损伤。

　　

J. William Lindsey

德克萨斯大学休斯顿健康科学中心，6431 Fannin，Suite 7.044，休斯顿，TX 77030

摘要

EB病毒（EBV）感染与多发性硬化症（MS）有关，但该病毒在MS中的作用尚不清楚。最近的出版物、在第41届欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会大会上提出的新发现以及我的研究结果都表明了一种可能的致病机制。我将回顾相关结果，并将它们整合成一个假设的机制。

引言

EB病毒（EBV）感染与多发性硬化症（MS）有关，但该病毒在MS中的作用尚不清楚。目前尚未确定EBV损害中枢神经系统（CNS）的具体机制，而且只有少数EBV感染者会发展成MS。最近的出版物、在第41届欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会大会上提出的研究发现以及我的研究结果都表明了一种可能的致病机制。我将回顾相关结果，并将它们整合成一个假设的机制。

基本上所有MS患者都曾感染过EBV。一项针对无症状军事人员血清样本中的抗EBV抗体的大规模研究发现，在后来被诊断为MS的801名受试者中，除一人外，所有人在症状出现前都携带EBV抗体（Bjornevik等人，2022年）。在901名首次出现MS症状的受试者中，所有人都携带EBV抗体（Abrahamyan等人，2020年）。EBV感染似乎是发展成MS的必要条件，但并非充分条件。

在一种人源化小鼠模型中，EBV感染会扩增一类表达转录因子T-bet和趋化因子受体CXCR3的B淋巴细胞（Laderach等人，2025年）。据报道，这种T-bet+、CXCR3+的非典型B细胞（ABC）在包括MS在内的多种自身免疫性疾病中有所扩增（SoRelle等人，2025年）。这些EBV感染的ABC细胞会迁移到大脑的血管周围和脑膜下区域，并与活化的T细胞紧密相关。这项研究证实了之前在兔子中的发现，即EBV感染细胞会在初次感染期间进入CNS（Hassani等人，2021年）。这些研究表明，EBV感染的细胞会迁移到CNS并吸引T细胞。

关于人类大脑中是否存在EBV感染细胞存在争议。由于人类组织样本的获取难度大且质量有限，以及潜伏感染状态下EBV RNA和蛋白质的表达水平较低，相关研究受到限制。2007年有一项关于MS患者大脑中EBV感染显著存在的报告（Serafini等人，2007年），但随后有多项研究得出了阴性结果。最近来自独立研究者的研究倾向于支持EBV存在于CNS中的观点（Hassani和Khan，2015年；Hassani等人，2018年；Moreno等人，2018年；Orr和Steinman，2025年）。Lehikoinen等人（Lehikoinen等人，2024年）使用数字滴液PCR技术在脑脊液（CSF）细胞中检测到了EBV DNA，但MS患者与对照组之间没有差异。Simon Thebault在2025年的ECTRIMS会议上进行的类似研究（Thebault，2025年）也使用了数字滴液PCR和流式细胞术检测RNA和蛋白质，发现MS患者的血液中EBV DNA含量高于对照组，且MS患者的脑脊液中EBV DNA含量高于血液。血液和脑脊液中的EBV感染B细胞更可能具有ABC表型。在同一会议上，Roberta Magliozzi展示了通过对尸检脑组织的免疫组化研究，发现MS患者的脑膜中存在表达EBV核抗原EBNA2的增殖B细胞（Magliozzi，2025年）。EBNA2+细胞在具有三级淋巴结构的患者中更为常见，并与脑膜炎症的程度和疾病的临床活动度相关。这些证据表明，EBV感染的B细胞存在于MS患者的CNS中。

脑脊液中存在EBV感染细胞是一个有争议的问题。由于人类组织样本的有限性和质量问题，以及潜伏感染状态下EBV RNA和蛋白质的表达水平较低，相关研究较为复杂。2007年有一项关于MS患者大脑中EBV感染显著的报告（Serafini等人，2007年），但随后有多项研究得出了阴性结果。最近来自独立研究者的研究倾向于支持EBV存在于CNS中的观点（Hassani和Khan，2015年；Hassani等人，2018年；Moreno等人，2018年；Orr和Steinman，2025年）。Lehikoinen等人（Lehikoinen等人，2024年）使用数字滴液PCR技术在脑脊液细胞中检测到了EBV DNA，但MS患者与对照组之间没有差异。Simon Thebault在2025年的ECTRIMS会议上进行的类似研究（Thebault，2025年）也使用了数字滴液PCR和流式细胞术检测RNA和蛋白质，发现MS患者的血液中EBV DNA含量高于对照组，且MS患者的脑脊液中EBV DNA含量高于血液。血液和脑脊液中的EBV感染B细胞更可能具有ABC表型。在同一会议上，Roberta Magliozzi展示了通过对尸检脑组织的免疫组化研究，发现MS患者的脑膜中存在表达EBV核抗原EBNA2的增殖B细胞（Magliozzi，2025年）。EBNA2+细胞在具有三级淋巴结构的患者中更为常见，并与脑膜炎症的程度和疾病的临床活动度相关。综合这些证据表明，EBV感染的B细胞存在于MS患者的CNS中。

脑脊液中存在针对EBV的特异性T细胞反应。2004年首次证明了脑脊液中存在针对EBV的T细胞（Holmoy和Vartdal，2004年），随后其他研究者使用不同的方法也验证了这一发现（Jaquiery等人，2010年；Lossius等人，2014年；Wuest等人，2014年；van Nierop等人，2016年；van Nierop等人，2017年；Mittl等人，2024年）。我们自己的研究（Gottlieb等人，2024年）对MS脑脊液和外周血中针对EBV、水痘-带状疱疹病毒、流感或念珠菌的T细胞受体（TCR）进行了RNA测序，发现针对自体EBV感染淋巴母细胞系（LCL）的TCR在克隆扩增的脑脊液T细胞中较为常见。我们继续通过单细胞RNA测序进一步研究，发现这些扩增的LCL特异性克隆主要是CD8细胞。这些LCL特异性的脑脊液T细胞与非LCL特异性的脑脊液T细胞相比，差异表达更多的颗粒酶、其他参与细胞毒性活动的蛋白质以及趋化因子CCL5的RNA（Lindsey，未发表的结果）。脑脊液中的这些克隆类型也可能存在于脑实质中（Skulina等人，2004年；Planas等人，2015年；Salou等人，2015年）。我们发现CCR5（CCL5的受体之一）在LCL上表达（未发表的结果），这表明可能存在一个正反馈循环，即针对EBV的CD8细胞会招募更多的EBV感染细胞进入CNS。

自体造血干细胞移植（AHSCT）是治疗MS的一种非常有效的方法。接受AHSCT后，患者可以多年没有疾病迹象（Burt等人，2019年；Silfverberg等人，2024年）。在AHSCT过程中，现有的免疫细胞被大部分清除，造血干细胞会重建新的外周和脑脊液免疫系统（Muraro等人，2014年；Harris等人，2020年）。尽管EBV仍然存在，许多患者在移植后会出现EBV病毒血症，但随着免疫系统的重建，针对EBV的T细胞反应也会重新出现（Massey等人，2023年；Kazmi等人，2025年；Schneider-Hohendorf等人，2025年）。这表明MS的致病因子不是EBV本身，而是EBV感染的B细胞或EBV特异性T细胞。

使用抗CD20单克隆抗体清除B细胞也是一种非常有效的治疗方法。B细胞是EBV潜伏感染的主要储存库，清除B细胞应该可以消除EBV的抗原刺激。

部分内容摘录

提出的机制

基于上述讨论的信息，我们提出MS是由对EBV感染B细胞的异常T细胞反应引起的（图1）。EBV感染的B细胞会刺激强烈的针对EBV的T细胞反应，其中一些针对EBV的T细胞也能识别CNS中的自身抗原。EBV感染的B细胞进入CNS，而交叉反应性的T细胞可能在周围组织或CNS中被激活。这些被激活的交叉反应性T细胞会导致靶器官的损伤。

结论和下一步

根据目前的知识，我们的假设是MS是由同时识别EBV和CNS抗原的T细胞引起的。这些交叉反应性细胞可能由EBV感染的B细胞在周围组织或CNS中激活，从而导致CNS的组织损伤。这一假设尚处于初步阶段，因为许多相关发现尚未经过同行评审。下一步是确定脑脊液中扩增克隆的EBV表位，并发现这些交叉反应性T细胞的具体特性。

资助

我们衷心感谢德克萨斯大学提供的试点资助以及美国国防部的CDMRP项目（资助编号MS230223）对本实验室已发表和未发表的研究工作的支持。

资金来源的作用

这里提出的观点仅代表作者个人的工作。

CRediT作者贡献声明

J. William Lindsey：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；正式分析；概念构思。

利益冲突声明

作者与本研究无任何财务利益关联。